中美學者各自開發新型雙鹼基編輯器,同時實現兩種單鹼基編輯

2021-01-11 網易

2020-06-02 09:43:44 來源: 生物世界

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  遺傳性疾病的治療一直是一個亟待解決的難題。幸運的是,隨著基因組學的發展,越來越多疾病相關的基因被相繼發現,科學家們也由此認識到可以通過改變患者的DNA序列從而從根本上治癒人類遺傳病

  2016年4月20日,David Liu(劉如謙)等人在 Nature 發表論文,在 J. Keith Joung 的研究基礎上首次開發出了單鹼基編輯器(Base Editor),在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下,實現對單個鹼基的定向修改

  單鹼基編輯器依據 Cas9 nickase(D10A)融合不同的鹼基修飾酶,分為胞嘧啶鹼基編輯器(CBE)和腺嘌呤鹼基編輯器(ABE),可分別在實現精準的CG到TA或AT到GC 的替換,由於其高效、精準和低脫靶性,以及不依賴DNA雙鏈斷裂的優點,得到了廣泛的關注和快速發展。

  然而,現有的鹼基編輯器只能催化單一類型鹼基的轉換,這限制了其廣泛應用。因此,開發新的鹼基編輯器能高效地同時產生兩種不同鹼基的突變,這既是概念上的創新,也將極大地豐富鹼基編輯工具,在基因治療,物種改良和分子進化等方面都有重要意義。

  6月1日,Nature Biotechnology 雜誌同時在線發表了來自華東師範大學李大力團隊題為:Dual base editor catalyzes both cytosine and adenine base conversions in human cells 的研究論文,及美國麻省總醫院 J. Keith Joung 團隊題為:A dual-deaminase CRISPR base editor enables concurrent adenine and cytosine editing 的研究論文。

  

  李大力團隊通過將胞嘧啶脫氨酶腺嘌呤脫氨酶,及Cas9切口酶相融合,開發出了腺嘌呤和胞嘧啶雙鹼基編輯器A&C-BEmax),這一雙鹼基編輯器可以在同一靶標位點實現C-T和A-G轉化

  雙鹼基編輯器(A&C-BEmax)與胞嘧啶鹼基編輯器(CBE)和腺嘌呤鹼基編輯器(ABE)相比,A&C-BEmax對C-T編輯效率更高,對A-G編輯效率略有降低,而RNA脫靶活性則大大降低。

  

  J. Keith Joung 團隊將腺苷脫氨酶(TadA)、來源於七鰓鰻的胞嘧啶脫氨酶(PmCDA1),分別融合到Cas9切口酶德的N端和C端。開發除了一種基於CRISPR–Cas9的同步可編程腺嘌呤和胞嘧啶編輯器(Synchronous Programmable Adenine and Cytosine Editor,簡稱SPACE),可以同時引入A-G和C-T替代。

  SPACE雙鹼基編輯器胞嘧啶鹼基編輯器(CBE)和腺嘌呤鹼基編輯器(ABE)相比,SPACE的C-T編輯效率與CBE相當,對A-G編輯效率則略有降低,而總體來說,SPACE雙鹼基編輯器效率高於CBE+ABE。SPACE擴大了可能的DNA序列改變的範圍,拓寬了CRISPR鹼基編輯器的研究應用。

  這兩項研究,基於類似的策略,均開發出了雙鹼基編輯器,能夠同時實現兩種不同鹼基的高效轉變,解決了現有鹼基編輯器只能催化單一類型鹼基的轉換的限制,極大地豐富了鹼基編輯工具、擴展了鹼基編輯器的應用範圍,為遺傳病治療、作物育種等於帶來新的發展。

  論文連結:

  https://www.nature.com/articles/s41587-020-0527-y

  https://www.nature.com/articles/s41587-020-0535-y

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