《科學》重磅：人造蛋白可抗新冠病毒
2020-10-03 醫學顧事
素有「科學界奧斯卡」之稱的「科學突破獎」（Breakthrough Prize）公布了一年一度的獲獎名單。其中，華盛頓大學（University of Washington）蛋白質設計研究所的David Baker教授成為生命科學獎項的四位獲獎人之一。
▲David Baker教授（圖片來源：HHMI官網）
Baker教授是人工設計蛋白領域的領軍人物，他開發了一種計算機技術，可以創建出自然界中從未見過的蛋白質。而這些具有全新結構的人工蛋白質，有望為影響人類健康的疾病帶來新的治療方法。
近日在頂尖學術期刊《科學》上，Baker教授的研究團隊帶來了一項新成果：他們設計的蛋白質可以對抗新冠病毒！在培養的人類細胞中，有一款候選蛋白質藥物顯示出的抗病毒活性，可與目前已知的強效中和抗體相媲美。
我們現在知道，新冠病毒的表面有許多刺突蛋白（Spike protein），這是它們感染人體細胞的關鍵。刺突蛋白通過其受體結合域（RBD）與人體細胞表面的ACE2受體相互作用，然後進入細胞。因此，幹擾這種相互作用，是阻止新冠病毒感染細胞的一種重要策略，起到治療甚至預防性保護的作用。
在Baker教授的主導下，第一作者Longxing Cao博士與同事們設計了與新冠病毒刺突蛋白緊密結合的小型蛋白。
▲設計思路的藝術呈現：用計算機構建的小型蛋白結合新冠病毒表面的刺突蛋白，幹擾病毒的感染機制（圖片來源：參考資料[2]；Crdit：UW Medicine Institute for Protein Design）
研究人員採用了兩種設計策略，一種是先用計算機生成小蛋白骨架結構，以此為基礎整合ACE2受體的片段，提高親和力；另一種方法，則是在蛋白骨架上對接病毒RBD，識別全新的結合模式，從頭開始設計完全合成的蛋白質。
據研究小組介紹，他們在計算機上設計了超過200萬個候選的結合蛋白，隨後生成了118000多個新蛋白，在實驗室中進行了測試。
▲兩種設計策略的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
研究結果發現了10種設計蛋白，可以在100pM~10nM的範圍內結合新冠病毒RBD，在體外細胞實驗上顯示出良好的抑制活性（IC50在24 pM ~ 35 nM）。其中，活性最強的一種抗病毒蛋白由第二種策略產生，即通過全新方式結合RBD。研究人員將其命名為LCB1，其IC50為0.16 ng/ml。按質量計算，LCB1的效力是迄今為止報導的最有效的單克隆抗體的6倍。
「儘管還需要進行廣泛的臨床試驗，但我們相信，這些計算機創建的抗病毒藥物中有一些富有前景，它們可以像單克隆抗體一樣阻止新冠病毒感染，而且還更容易生產，也更加穩定，因而有望減少對於冷藏的需求。」Cao博士說道。
▲本研究第一作者Longxing Cao博士（圖片來源：參考資料[3]；
UW Medicine Institute for Protein Design）
研究團隊還進一步通過低溫冷凍電鏡，驗證了新的抗病毒蛋白與RBD相結合時的三維結構，確認其與計算設計模型非常接近。
Baker教授評論說：「我們成功地從頭開始設計了高親和力的抗病毒蛋白，進一步證明了計算蛋白設計可用於創建有前途的候選藥物。」
正如科學突破獎的宗旨所言，「支持科學家們致力於解決最重大和最基本的科學問題」，這項新的研究成果也讓我們看到，極具創新的蛋白設計方法正在為治療新冠病毒病提供新的起點。我們也期待科學家們的不斷創新具有更廣泛的應用，最終幫助我們攻克諸多影響人類健康的疾病。
參考資料
[1] Longxing Cao et al., (2020) De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abd9909
[2] Antiviral proteins block coronavirus infection in the lab. Retrieved Sep. 11, 2020, from https://www.ipd.uw.edu/category/coronavirus/
[3] Scientists design proteins that could keep coronavirus from spreading COVID-19. Retrieved Sep. 11, 2020 from https://www.geekwire.com/2020/scientists-design-proteins-keep-coronavirus-spreading-covid-19/
相關焦點
-
「科學突破獎」人造蛋白可抗新冠病毒
近日在頂尖學術期刊《科學》上，Baker教授的研究團隊帶來了一項新成果：他們設計的蛋白質可以對抗新冠病毒！在培養的人類細胞中，有一款候選蛋白質藥物顯示出的抗病毒活性，可與目前已知的強效中和抗體相媲美。刺突蛋白通過其受體結合域（RBD）與人體細胞表面的ACE2受體相互作用，然後進入細胞。因此，幹擾這種相互作用，是阻止新冠病毒感染細胞的一種重要策略，起到治療甚至預防性保護的作用。在Baker教授的主導下，第一作者Longxing Cao博士與同事們設計了與新冠病毒刺突蛋白緊密結合的小型蛋白。 -
重磅：「科學突破獎」新得主再迎突破，人造蛋白可抗新冠病毒
近日在頂尖學術期刊《科學》上，Baker教授的研究團隊帶來了一項新成果：他們設計的蛋白質可以對抗新冠病毒！在培養的人類細胞中，有一款候選蛋白質藥物顯示出的抗病毒活性，可與目前已知的強效中和抗體相媲美。刺突蛋白通過其受體結合域（RBD）與人體細胞表面的ACE2受體相互作用，然後進入細胞。因此，幹擾這種相互作用，是阻止新冠病毒感染細胞的一種重要策略，起到治療甚至預防性保護的作用。在Baker教授的主導下，第一作者Longxing Cao博士與同事們設計了與新冠病毒刺突蛋白緊密結合的小型蛋白。 -
「科學突破獎」新得主再迎突破，人造蛋白可抗新冠病毒
近日在頂尖學術期刊《科學》上，Baker教授的研究團隊帶來了一項新成果：他們設計的蛋白質可以對抗新冠病毒！在培養的人類細胞中，有一款候選蛋白質藥物顯示出的抗病毒活性，可與目前已知的強效中和抗體相媲美。 -
...清華團隊從新冠患者血漿中分離到高效抗新冠病毒抗體,可將S蛋白...
他們成功從新冠肺炎患者血液B淋巴細胞中，分離出206株抗新冠病毒的單克隆抗體，其中有兩株抗體表現出強大的抗新冠病毒能力，可以將新冠病毒S蛋白受體結合域（RBD）與人細的血管緊張素轉化酶2（ACE2）的結合降低99.2％和98.5％。 -
學術頭條:人造蛋白可抗新冠病毒,清華建成世界一流大學,歐盟發展下...
《科學》重磅：「科學突破獎」新得主再迎突破，人造蛋白可抗新冠病毒近日，素有「科學界奧斯卡」之稱的「科學突破獎」公布了一年一度的獲獎名單。其中，華盛頓大學蛋白質設計研究所的David Baker教授成為生命科學獎項的四位獲獎人之一。近日在頂尖學術期刊《科學》上，Baker教授的研究團隊帶來了一項新成果：他們設計的蛋白質可以對抗新冠病毒！ -
...重組ACE2蛋白封閉新冠病毒S蛋白,阻止其感染人體細胞丨科學大發現
Penninger等研究證明，使用重組人ACE2蛋白（hrsACE2），可以防止新冠病毒感染細胞和人源的血管、腎臟類器官。這一研究已經過同行評審，準備在Cell上發表[1]。ACE2蛋白就是新冠病毒感染人體，進入細胞的重要靶點。用它來預防新冠，與癌細胞分泌PD-L1片段，擊落PD-L1抗體頗有異曲同工之妙。 -
《細胞》:圍堵新冠病毒!科學家發現可以用人重組ACE2蛋白封閉新冠...
Penninger等研究證明，使用重組人ACE2蛋白（hrsACE2），可以防止新冠病毒感染細胞和人源的血管、腎臟類器官。這一研究已經過同行評審，準備在Cell上發表[1]。ACE2蛋白就是新冠病毒感染人體，進入細胞的重要靶點。用它來預防新冠，與癌細胞分泌PD-L1片段，擊落PD-L1抗體頗有異曲同工之妙。 -
美情報界:認同廣泛科學共識 新冠病毒非人造
新華社華盛頓4月30日電（記者孫丁 徐劍梅）美國國家情報總監辦公室4月30日發表聲明說，美國情報界認同廣泛科學共識，新冠病毒非人造或經過基因修改。4月9日，在美國首都華盛頓，一處「免下車」新冠病毒檢測站的工作人員在取樣本。 -
新冠病毒是人造病毒的洩漏?新謠言錯在哪裡?
撰文 | 李晶編輯 | 陳曉雪在經歷了「新冠病毒是插入了HIV基因的人造病毒」謠言風波之後，「新冠病毒是國內科學家製造並洩漏出來的顯而易見，這項研究是通過減弱一個自然界存在的病毒株來研究其功能。這和一些媒體所宣稱的「中美科學家製造轉基因病毒，促使新病毒可以感染人類」之類缺乏基本依據的謠言相距甚遠。很多人擔心，既然科學家可以通過改造減弱病毒的能力，是否也能做類似的實驗來增強病毒的毒力？實際上，一方面「改壞」基因的功能比「改好」要容易的多；另一方面，科學倫理也要求不能製造超出自然風險的新物種。 -
再破「新冠人造」假說:病毒專有特性無法在實驗室獲得
這篇文章，再次為病毒的「人造」假說進行了有力駁斥。這篇文章指出，新冠病毒不可能通過實驗室操作相關的SARS類冠狀病毒而出現。文章作者認為，新冠病毒「人造」的假說，缺乏可靠的研究依據，而且在科學上根本行不通。新冠病毒的棘突蛋白與人類細胞受體結合的能力，比已知的最優結合方式更低。 -
再破「新冠人造」假說:病毒專有特性無法在實驗室獲得-虎嗅網
這篇文章，再次為病毒的「人造」假說進行了有力駁斥。這篇文章指出，新冠病毒不可能通過實驗室操作相關的SARS類冠狀病毒而出現。文章作者認為，新冠病毒「人造」的假說，缺乏可靠的研究依據，而且在科學上根本行不通。新冠病毒的棘突蛋白與人類細胞受體結合的能力，比已知的最優結合方式更低。 -
雞屎藤能預防新冠病毒?了解下抗病毒藥物就別再信了
謠言：傳聞雞屎藤能預防新冠病毒闢謠：繼雙黃連之後，中草藥雞屎藤能預防新冠病毒的說法開始流傳，我們就來了解下抗病毒藥物和雞屎藤。病毒與抗病毒藥病毒是病原微生物中最小的一種，寄生於宿主細胞內，依賴宿主細胞代謝系統進行增殖複製。 -
新冠病毒原子圖是什麼情況 新冠病毒原子圖長得什麼樣
美國奧斯汀得州大學和美國國家衛生院的研究人員19日在《科學》期刊發表重磅報告，首次公開新冠肺炎病毒表面棘蛋白的高清3D原子圖。 新冠病毒原子圖是什麼情況? 日前，美國德克薩斯大學奧斯汀分校(University of Texas at Austin)和國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的研究人員在開發新冠病毒(COVID-19,WHO)疫苗方面取得了重大突破，他們繪製出了該病毒附著並感染人類細胞部分的首個三維立體原子結構示意圖。 -
你相信新冠病毒是人造的嗎?勸你先別下結論,當心被打臉!
論調二 2年前新冠病毒已經被發現？ 新冠病毒是怎麼出現的？為什麼會感染人類？在真相尚未明確之前，猜測和流言總不會缺席。2018年4月發表在《自然》的一篇研究，又成為網友將矛頭指向石正麗及武漢病毒研究所的「依據」。 -
可用於新冠病毒等近300個呼吸道病毒抗體檢測的蛋白晶片研發成功
生物晶片已經成為目前生命科學研究領域的一項重要技術，大家比較熟悉的可能是基因晶片，對蛋白晶片的認知比較少。其實，蛋白晶片同基因晶片一樣，也是一種高通量檢測技術，用於蛋白質水平的研究分析。蛋白晶片可用於疾病診斷、藥物篩選、抗原抗體檢測等。 -
可用於新冠病毒等近300個呼吸道病毒抗體檢測的蛋白晶片研發成功
生物晶片已經成為目前生命科學研究領域的一項重要技術，大家比較熟悉的可能是基因晶片，對蛋白晶片的認知比較少。其實，蛋白晶片同基因晶片一樣，也是一種高通量檢測技術，用於蛋白質水平的研究分析。蛋白晶片可用於疾病診斷、藥物篩選、抗原抗體檢測等。 -
Science發布2020年度科學突破!新冠疫苗、AI預測蛋白結構、CRISPR...
科學論文發表也發生了許多變化，預印本被廣泛應用；在傳統期刊上，新冠相關的工作經同行評議後快速隨時上線。《科學》雜誌第一篇關於新冠的文章是病毒刺突Spike蛋白的電鏡結構，從投稿到接受最後發表僅僅用了9天（投稿到接受僅用9天！Science率先發布新冠病毒刺突蛋白電鏡結構）。在疫情爆發的一年之內，萬眾期盼的多個疫苗完成了三期臨床，逐步開展了普通人群的大規模接種工作。 -
新冠研究中國登上Science封面首次揭示新冠病毒人體蛋白受體結構
【新智元導讀】日前，西湖大學周強實驗室的一項關於新冠病毒的研究登上了最新一期Science封面，該研究利用冷凍電鏡技術成功解析了此次新冠病毒的受體——ACE2的全長結構，屬全球首次。該成果最終將對研發精準的新冠肺炎診斷、治療手段起到關鍵作用。「新智元急聘主筆、高級主任編輯，添加HR微信（Dr-wly）或掃描文末二維碼了解詳情。」 -
新冠病毒究竟長啥樣？浙大一院李蘭娟院士團隊與清華大學李賽研究團隊重磅揭示國際首個新冠病毒全病毒精細結構
，並原位揭示了刺突蛋白的天然構像及分布特徵，以及核糖核蛋白複合物在病毒體內的結構及分子組裝機制，對深入了解新冠病毒的生物特性、疫苗設計、抗病毒藥物研發等具有重要意義。新冠病毒的分子結構及其組裝機制在此之前，國際上對新冠病毒結構的研究大都聚焦於某一個蛋白分子，該研究在國際上首個成功揭示了真實的新冠病毒全病毒三維結構，並重構出一個具有代表性的、目前國際上最清晰的 -
...團隊解析新冠病毒受體結合區RBD與受體蛋白ACE2複合物的晶體結構
清華大學團隊解析新冠病毒受體結合區RBD與受體蛋白ACE2複合物的晶體結構 2020年2月18日，清華大學生命學院王新泉課題組和醫學院張林琦課題組緊密合作，利用X射線衍射技術，解析了新型冠狀病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受體結合區（receptor-binding domain, RBD）與人受體ACE2蛋白複合物的晶體結構