重磅：「科學突破獎」新得主再迎突破，人造蛋白可抗新冠病毒

2020-09-23 貝靈健康

本周，素有「科學界奧斯卡」之稱的「科學突破獎」（Breakthrough Prize）公布了一年一度的獲獎名單。其中，華盛頓大學（University of Washington）蛋白質設計研究所的David Baker教授成為生命科學獎項的四位獲獎人之一。



Baker教授是人工設計蛋白領域的領軍人物，他開發了一種計算機技術，可以創建出自然界中從未見過的蛋白質。而這些具有全新結構的人工蛋白質，有望為影響人類健康的疾病帶來新的治療方法。


近日在頂尖學術期刊《科學》上，Baker教授的研究團隊帶來了一項新成果：他們設計的蛋白質可以對抗新冠病毒！在培養的人類細胞中，有一款候選蛋白質藥物顯示出的抗病毒活性，可與目前已知的強效中和抗體相媲美。



我們現在知道，新冠病毒的表面有許多刺突蛋白（Spike protein），這是它們感染人體細胞的關鍵。刺突蛋白通過其受體結合域（RBD）與人體細胞表面的ACE2受體相互作用，然後進入細胞。因此，幹擾這種相互作用，是阻止新冠病毒感染細胞的一種重要策略，起到治療甚至預防性保護的作用。


在Baker教授的主導下，第一作者Longxing Cao博士與同事們設計了與新冠病毒刺突蛋白緊密結合的小型蛋白。


▲設計思路的藝術呈現：用計算機構建的小型蛋白結合新冠病毒表面的刺突蛋白，幹擾病毒的感染機制（圖片來源：參考資料[2]；Crdit：UW Medicine Institute for Protein Design）


研究人員採用了兩種設計策略，一種是先用計算機生成小蛋白骨架結構，以此為基礎整合ACE2受體的片段，提高親和力；另一種方法，則是在蛋白骨架上對接病毒RBD，識別全新的結合模式，從頭開始設計完全合成的蛋白質。


據研究小組介紹，他們在計算機上設計了超過200萬個候選的結合蛋白，隨後生成了118000多個新蛋白，在實驗室中進行了測試。


▲兩種設計策略的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）


研究結果發現了10種設計蛋白，可以在100pM~10nM的範圍內結合新冠病毒RBD，在體外細胞實驗上顯示出良好的抑制活性（IC50在24 pM ~ 35 nM）。其中，活性最強的一種抗病毒蛋白由第二種策略產生，即通過全新方式結合RBD。研究人員將其命名為LCB1，其IC50為0.16 ng/ml。按質量計算，LCB1的效力是迄今為止報導的最有效的單克隆抗體的6倍。


「儘管還需要進行廣泛的臨床試驗，但我們相信，這些計算機創建的抗病毒藥物中有一些富有前景，它們可以像單克隆抗體一樣阻止新冠病毒感染，而且還更容易生產，也更加穩定，因而有望減少對於冷藏的需求。」Cao博士說道。


▲本研究第一作者Longxing Cao博士（圖片來源：參考資料[3]；UW Medicine Institute for Protein Design）


研究團隊還進一步通過低溫冷凍電鏡，驗證了新的抗病毒蛋白與RBD相結合時的三維結構，確認其與計算設計模型非常接近。


Baker教授評論說：「我們成功地從頭開始設計了高親和力的抗病毒蛋白，進一步證明了計算蛋白設計可用於創建有前途的候選藥物。」


正如科學突破獎的宗旨所言，「支持科學家們致力於解決最重大和最基本的科學問題」，這項新的研究成果也讓我們看到，極具創新的蛋白設計方法正在為治療新冠病毒病提供新的起點。我們也期待科學家們的不斷創新具有更廣泛的應用，最終幫助我們攻克諸多影響人類健康的疾病。


參考資料

[1] Longxing Cao et al., (2020) De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abd9909

[2] Antiviral proteins block coronavirus infection in the lab. Retrieved Sep. 11, 2020, from https://www.ipd.uw.edu/category/coronavirus/

[3] Scientists design proteins that could keep coronavirus from spreading COVID-19. Retrieved Sep. 11, 2020 from https://www.geekwire.com/2020/scientists-design-proteins-keep-coronavirus-spreading-covid-19/

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