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質量源於設計——皮膚局部外用製劑的應用

ArunprasadSivaraman Ajay K Banga1

藥學系，藥學院, Mercer University,Atlanta, GA, USA

摘要

藥物製劑的質量是產品開發過程中最重要的標準。製藥行業用於確保藥品質量的測試（QbT）技術質量是一個嚴格的過程，具有嚴格的規範。QbT設定的規格基本上不是基於材料的關鍵質量屬性和開發中涉及的關鍵工藝參數，而是基於對製造批次的記錄觀察。靈活性的空間很小，因為每個級別的變化都要求提交美國食品藥品和管理局的補充。與QbT不同，質量源於設計（QbD）的概念是確保藥品質量的現代方法。通過對已建立的設計空間大量的科學理解，它可以確定材料的關鍵屬性和藥品開發過程中涉及的工藝參數。QbD工具，如實驗設計，風險評估和過程分析技術，有助於為每種藥品建立控制策略，並可選擇持續監控和改進藥品品質。將QbD的概念應用於局部皮膚病學劑型商處於初始階段。對於局部皮膚病仿製藥，與相同組分或定性（Q1），相同組分或相同濃度（Q2）建立所需的藥物和治療等效性的相同排列（Q3）是一個麻煩的過程。通過確定目標產品質量概況，並通過建立設計空間和控制策略識別關鍵質量屬性，應用QbD方法可以指導的皮膚局部仿製藥基於質量的設計。

關鍵詞：質量源於設計、皮膚局部製劑、實驗設計、風險評估、過程分析技術

1.簡介

通常，藥物劑型包括活性藥物成分（API）或APIs與賦形劑的組合，證明在患者中易於給藥的安全性和有效性。缺乏所需質量的藥品可能不被視為治療藥品，可能無法獲得批准或處方。正如美國食品和藥物監督管理局（FDA）的藥物評估和研究中心所定義的那樣，一種無汙染的產品可重複地將標籤上承諾的治療效果傳遞給消費者，被認為是一種高質量的藥品。1在開發藥品時確保和滿足質量要求是產品開發過程中最重要的標準。2

製藥工業用於確保藥品質量的現行方案基於對製造批次的嚴格規定，並且僅允許在批次間變化的窄靈活性。測試和表徵的數量對於設置嚴格的規範和識別批次之間的差異很有用，但對提高產品質量沒有多大幫助。在不確定所包含的材料和工藝的關鍵質量屬性（CQA）的情況下，重複測試成品對於實現目標質量幾乎沒有價值。質量應該通過設計而不是測試產品來構建到產品中，這就是質量源於設計（QbD）的概念。這是一種設計和開發配方和製造工藝的策略，以確保預先確定的產品質量。2

近年來，FDA和製藥行業一直在強調QbD術語。即便如此，科學家們仍然普遍認為QbD的實際意義和應用仍然存在。在將QbD的概念應用於藥物開發之前，必須清楚地了解這一點。3根據FDA，根據國際協調會議（ICH）Q8的指導原則，藥物QbD是一種基於健全的科學和質量風險管理的系統方法，從預先確定的目標開始，強調產品和工藝的理解。4

對於大多數藥物劑型，已經推薦QbD概念和應用，並且目前很多注意力集中在口服劑型上。然而，本綜述側重於開發局部皮膚病學製劑（TDDF）的QbD方法，尤其是仿製藥。鑑於開發TDDF仿製藥是一個複雜且耗時的過程，使用QbD的各個方面可以簡化開發過程，本次總結突出並討論了QbD的基本方法。局部皮膚病藥品是直接應用於作用部位的藥物。這些是複雜的藥品，設計用於局部給藥，靶向局部組織並且經歷低或有限的全身吸收。對於獲得監管批准的外用皮膚仿製藥，需要與商業化參照產品嚴格相似。TDDF仿製藥需要在藥學和治療等效方面模擬參比製劑（RLD）。此外，關鍵屬性，如API，賦形劑，藥品的物理化學性質，容器封閉系統，物理和化學穩定性，可擴展性和防腐劑的效力，在開發產品時必須給予足夠的重視，並且不僅在確定藥品的安全性和有效性方面發揮重要作用，而且還在其質量方面發揮重要作用。

QbD強調開發基於臨床表現的有意義的TDDF規範。6FDA確定的仿製藥開發的關鍵路徑計劃包括根據第21CFR320.24條規定證明局部作用TDDF的臨床終點生物等效性。7非口服劑型，如TDDFs，將來會產生重大影響，因此在開發過程中了解QbD方法的價值非常重要。

2.質量是檢驗出來的（Quality byTesting，QbT）

在質量源於測試（QbT）下，對製造過程中配方中的組分進行質量測試。如果原材料符合製造商提出的和FDA批准的規範以及USP標準，則可以在製造過程中使用。製造過程中設定的嚴格規定確保了藥品的質量。在規範中，藥品不能被範圍內則必須被丟棄。批次記錄中製造過程中操作參數的任何變化必須通知FDA。因此，FDA獲得了許多化學，製造和控制補充材料。因此，在QbT下，通過對成品藥物的廣泛測試來確保藥品的質量。

3.質量源於設計（QbD）

QbD主要用於減少產品差異，提高工藝效率，並降低不同階段的成本。它通過系統的研究和開發提高了產品進入市場的速度並提高了質量流程。8FDA的指導，如藥物開發（ICHQ8），質量風險評估（ICHQ9），藥品質量體系（ICHQ10）和ICH簡要介紹了通過QbD實現產品質量的方法。3QbD已經開始設計和開發具有關鍵材料屬性（CMA）識別的配方，並開發穩健的製造工藝，識別關鍵工藝參數（CPPs）以獲得預先確定的產品質量。CMA和CPP是產品開發過程中的變量。完全理解這些變量並了解如何在所需的操作範圍內控制這些變量可以確保產品的質量。QbD的應用為藥品製造商提供了自我監管的靈活性，同時保持了質量標準。8QbD在藥物開發中的應用目的是創建一個詳細的機械和科學的過程變異性理解，並提供有針對性的優質產品的能力。9藥物開發中QbT和QbD之間的基本差異如表1所示。

仿製藥的QbD始於設定所需產品的目標並確定目標產品質量概況（QTPP）。RLD的標籤，包裝說明書，專利，文獻和臨床研究信息有助於制定QTTP戰略。考慮到藥品的安全性和有效性，理想的是必須實現這些特性以確保目標質量。對預製劑研究和藥物產品和賦形劑的機械性質的透徹理解可以極大地促進藥物產品的設計，開發和加工。2,3

包含在配方設計中的原料的物理化學和生物學性質決定了最終產品的質量，並被稱為CQAs。4ICH Q8（R1）將CQA定義為物理化學，生物學或微生物學特性或特徵。應在限定或分配範圍內，以確保所需的產品質量。10CQA決定了產品的性能。3一旦確定了QTPP，就可以設計初步的配方和製造過程，對製劑和過程中涉及的組分有廣泛的科學了解，以了解CMA和CPPs。

配方設計和工藝開發不能分開，因為配方不能成為沒有確定工藝的產品。生產所需質量產品所需的製造過程通常涉及多個單元操作和操作條件。2概要必須包括設計過程需要考慮的所有因素。如果變化導致直接影響藥品質量的過程參數被認為是CPP。應始終監控和控制對材料臨界質量有影響的工藝參數可變性，以確保達到目標質量的過程。2,4

通過工藝設計確保產品質量的一種方法是通過識別CPP。這些可能會影響產品的質量，並設置範圍以始終如一地再現相同質量的產品。該過程是將配方轉化為產品的過程。有效的工藝設計，對工藝開發和所涉及的參數（包括設備和設施）有足夠的了解，可以幫助生產出高質量的產品。2

通過QbD方法的理解涉及詳細的實驗，以識別CQA和CMA，以減輕與不同等級材料相關的故障。傳統的工藝理解包括展覽批量生產，然後是完整的生產批量大小，沒有在生產過程中識別CPP的途徑。然而，QbD範例包括實驗設計（DoE），過程分析技術（PAT）和風險評估，通過它們可以識別CPP。這提供了一個關於設計空間的想法，其具有適當的操作空間，用於將過程從中試規模批量擴展到商業批量大小。

表1藥品開發中質量源於檢驗和質量源於設計的比較

4.質量源於設計的工具

4.1實驗設計DOE

DoE是一種結構化和有組織的方法，用於確定影響流程的因素與流程輸出之間的關係。一些例子是Plackett-Burman設計，階乘設計和中心複合設計。由於每個單元操作都有多個輸入和輸出變量，包括過程參數，因此幾乎不可能調查每個參數。科學家可能必須使用他們的先前知識和風險管理來確定關鍵輸入和輸出變量以及進行DoE時的過程參數。DoE的結果有助於確定與CQA相關的關鍵因素。還可以研究諸如因素之間存在相互作用和協同作用的細節。根據CQA的允許限制，可以識別CPP的設計空間。2,4

4.2風險管理

根據ICHQ9質量風險管理，將損害發生概率和危害嚴重程度的組合定義為風險評估。一些潛在的風險管理工具是：基本風險管理促進方法（例如，流程圖，檢查表），故障模式影響分析，故障模式影響和關鍵性分析，故障樹分析，風險排名和過濾，支持統計工具，石川圖，以及「假設」分析。6,11

ICHQ9質量風險管理表明，藥品的製造和使用必然會帶來一定程度的風險。必須評估質量比的風險，並最終將其與患者的治療效益聯繫起來。在開發藥物之前進行風險評估可以幫助製造商決定需要進行哪些研究。風險評估通常由知識差距或不確定性驅動。研究結果確定了關鍵和非關鍵變量，這些變量有助於建立過程中，原材料和最終測試的控制策略。12

4.3設計空間

當前ICHQ8對設計空間的定義是輸入變量和過程參數的多維組合和相互作用，已經證明可以保證質量。設計空間提供了規範的靈活性，可以用於單個單元，多單元或整個過程。在設計空間內進行操作不被視為一種變化，它會明確一個清晰的過程理解。然而，設計空間的限制是時間和金錢的成本。此外，如果在構造設計空間時遺漏任何關鍵參數，則可能產生不利影響。FDA批准的設計空間內的製造變更不被視為變更，但移出空間被視為變更。此類變更需要監管機構批准變更流程。設計空間因申請人的配方設計和用於開發藥品的設備而異。

4.4響應面設計

由篩選設計識別的過程變量最終經歷響應面優化。響應面設計，如Box-Behnken，中心複合材料和三級因子設計，可以確定最佳的加工條件。中心複合材料設計是優選的，因為它們對於缺失數據是穩健的，並且可以從先前進行的因子實驗中包括角點和中心點試驗。另一方面，由於每個因素的三個水平，Box-Behnken設計用於簡化實驗的執行。這種設計的局限性在於，為了獲得統一的精度，需要更多的中心點，並且缺少單個基準點將導致不確定的結果。13,14

強大的操作空間是可以在設計空間內連續再現所需質量產品的範圍。如果它落在設計空間內，則偏離通常的過程是可以接受的。只有在生產規模進行QbD實驗時，它才能在監管部門批准中具有靈活性。在實驗室規模水平的發育階段期間發生的可變性在設計空間探索中提供有價值的信息，用於放大和商業批量大小。比較實驗室規模設備與商業規模設備的偏差評估縮小了處理的可變性。3,15通過從配方中確定的CMA和來自工藝設計的CPP，可以確定配方製造過程的設計空間。對輸出變量進行表徵，並與目標產品概率進行比較。如果輸出符合目標，則為整個過程創建控制策略。這包括產品以及工藝理解，然後是持續監控以提高產品質量。應重新確定QTPP，並重新設計配方和製造過程，如果達到目標，則應加強產品和工藝理解。

4.5過程分析技術（PAT）

PAT是一種用於連續內聯或在線過程監控變量處理參數的工具，以確保過程在操作空間內。這是檢測加工過程中故障的有效工具，以及可以控制或調整以確保產品質量的操作參數。3,11這是一個通過及時測量來設計，分析和控制製造的系統，目的是確保產品的最終質量。PAT提供了更高的靈活性，並且由於其直接和持續的評估，它證實了該方法的穩健性。理想的在線過程監控是在製造過程中應檢測到任何失控情況的過程。PAT可以識別，模擬和控制製造過程。目前，對改進和廣泛理解的持續監控基本上是PAT的應用。2-4圖1給出了藥物產品開發的一般QbD方法的概念。

5.局部皮膚科給藥

皮膚是人體中最大的器官，由三個易於區分的層組成：角質層，表皮的最外層;活的表皮;和真皮。角質層或速率控制膜是分子在皮膚上擴散的主要屏障。角質層是公認的異質雙室系統，由嵌入中性脂質和神經醯胺的多層脂質基質中的角質化細胞組成。角質細胞，即角蛋白沉積的死細胞，完全被結晶的層狀脂質區域包圍。大多數藥物通過皮膚的細胞內和跨細胞途徑傳遞，而皮膚附屬物（汗腺和毛囊）的作用較小。15真皮層中的藥物積累是關鍵的，並且藥物轉運是局部藥物遞送的潛在方法。通過皮膚施用的大多數局部皮膚外用製劑旨在具有局部活性，但是一些製劑也具有全身作用，並且被稱為透皮藥物遞送系統。局部作用製劑在皮膚表面上或表面上發揮作用並改變表皮和/或真皮的功能。藥物分子主要通過曲折和連續的細胞間通路滲透皮膚。

6.用於開發局部皮膚外用仿製藥的QbD方法

通常，在產品批准之前，用於局部皮膚外用製劑的簡明新藥申請（ANDA）必須經過FDA的多個審查周期，並且申請人必須等待很長時間才能做出決定。儘管ICH共同技術文件Q8描述了產品開發報告的生成，但大多數ANDA申請人對其應用仍然不清楚。克服這一挑戰的一種方法是根據QbD工作制定產品開發報告，其中包含經過驗證和合理的規範。這可以幫助仿製藥辦公室了解開發的仿製藥。16,17

圖1用於開發藥品的質量源於設計的一般方法。

開發類似於RLD的局部皮膚外用仿製藥是一個麻煩的過程。這些產品引起與藥物和治療等效性相關的複雜問題。在設計局部皮膚外用製劑時，必須考慮各種標準，並且表2中給出了一些一般關鍵標準。在開發TDDF仿製藥時，必須根據其物理化學性質批判性地評估RLD，而不是僅僅依賴於劑型的標記。逆向工程結果不僅提供有關RLD組件數量和水平的信息，還突出顯示有關雜質的信息，這在研究產品穩定性時很有價值。此外，必須認真考慮來自包裝說明書，專利和出版文獻的信息。6

表2開發局部皮膚外用製劑的關鍵標準

縮寫：TDDF，局部皮膚外用製劑;Q3，相同濃度的相同組分，排列相同

開發局部皮膚外用仿製藥的最重要標準是能夠確保與RLD的藥物和治療等效性。治療等效性具有與RLD標籤中給出的相同的臨床效果和安全性，而藥物等效物含有相同量的相同活性成分，對應於相同劑型的相同給藥途徑，具有相似的釋放機制和RLD的吸收率和吸收程度相似。目前獲得ANDA申請批准的範例是測試和證明與RLD的治療等效性。但是，擬議的QbD方法要求發起人在確定的設計目標的基礎上達到等效性。18

皮膚外用仿製藥的等效設計包括符合Q1和Q2的標準。根據劑型，除了Q1和Q2之外，還必須滿足Q3標準。局部製劑是Q3要求的一個例子。如果RLD受到專利和其他機制的極大保護，仿製藥製造商可能會尋找替代的輔料或溶劑，而不是活性成分。然而，仿製藥製造商應該證明所用賦形劑的功能和數量是合理的。17

強烈建議在開發TDDF時實施QbD方法。定義QTPP和識別CQA是設計基於質量的TDDF仿製藥的關鍵步驟。3,17TDDF的一般QTPP元素在表3中給出。19有意義的藥品規格可通過QTPP，CQA和臨床表現數據獲得。在開發TDDF仿製藥時，可以應用此信息以確保與RLD具有同等的安全性和效力。

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表3 TDDF的QTPP的一般要素

表4假設缺乏粘度和粒度分析，使用失效模式效應和臨界分析進行假設風險評估

6.1輔料

圖2用於開發局部皮膚病劑型的設計方法的一般質量。

表5在局部皮膚外用製劑的開發過程中常用的賦形劑及其挑戰

6.2防腐劑

6.3活性藥物成分

6.4包裝

6.5體外釋放試驗

表6變更級別和類型