腫瘤靶向藥可能會引起皮膚不良反應?不要慌快來看一看!

腫瘤靶向藥相關皮膚病

隨著現代醫學研究的進展，腫瘤治療方面有了突飛猛進的發展。目前可以根據腫瘤中檢測到的特異分子異常，研發出靶向性治療藥物。這些靶向藥物較傳統化療藥針對性更強、治療效果更好、且較傳統化療藥物相關的副反應減少。但隨著腫瘤靶向藥物在臨床的廣泛應用及患者對生活質量期望的不斷提高，這些新型藥物的特殊不良反應越來越受到重視。其中皮膚不良反應事件較為常見，且會嚴重影響患者的生存質量和藥物的進一步治療。 

常見引起皮膚不良反應的腫瘤靶向藥物

 

腫瘤靶向藥物引起的常見皮膚病

通常情況下，皮疹在治療的第1-2周開始出現，在治療的3-5周達到高峰，在治療停止4周內逐漸消退，但由於患者以腫瘤的治療為主，所以在不停止治療的情況下，皮疹可能會出現反覆和進展。下面我們展示一些具有代表性的腫瘤靶向藥物引起的常見皮膚病。

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表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

靶向藥物中針對表皮生長因子受體（EGFR）的藥物最易產生皮膚不良反應，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奧希替尼等，和單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗等。

EGFR在角質形成細胞、毛囊和皮脂腺中高表達，其調節角質形成細胞增殖、分化、移行和存活，並在維持表皮穩態中起關鍵作用。酪氨酸激酶抑制劑或單克隆抗體抑制EGFR表達水平後可影響表皮的完整性，導致毛囊和皮脂腺的無菌性炎症。最容易引起的臨床表現是毛囊炎樣皮疹（丘疹膿皰型）、甲溝炎和脫髮等。

 

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毛囊炎樣皮疹（丘疹膿皰型）

好發於皮脂腺豐富部位如頭面部和胸背部，表現為毛囊為基礎的無菌性丘疹及膿皰，一般無粉刺。初始的膿皰是無菌的，但可繼發感染。患者常伴明顯瘙癢。

奧希替尼引起的頭皮較為廣泛的毛囊炎樣皮疹

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甲溝炎

足踇趾為好發部位，表現為趾甲周皮膚局部紅腫，常伴化膿性肉芽腫改變，可繼發感染。皮疹疼痛明顯，嚴重影響患者生活質量。

阿法替尼引起的甲溝炎伴肉芽腫樣改變

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皮膚乾燥症及瘙癢症

常因角質形成細胞異常分化所致的皮膚屏障受損、經皮水分丟失引起，嚴重時可有指端乾燥和皸裂。

 

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毛髮異常

常表現為頭皮和身體的毛髮變脆、變細、變捲曲和脫髮。

 

阿法替尼引起的頭皮毛囊炎、毛髮異常和脫髮

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其他小分子激酶抑制劑

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VEGFR/PDGFR抑制劑

血管內皮生長因子受體（VEGFR）/血小板生長因子受體（PDGFR）抑制劑是一組小分子激酶抑制劑，主要靶向抑制參與腫瘤生長和血管生成的一些酪氨酸受體和酪氨酸激酶，包括舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、凡德他尼、瑞戈非尼等。這類藥物可引起許多皮膚反應，其中最常見的是手足皮膚反應、多形紅斑、其他如毛髮改變（可逆性瀰漫性脫髮、毛髮色素脫失等）；鱗狀上皮增生性病變（角化棘皮瘤、鱗狀細胞癌）；脂溢性皮炎樣面部和頭皮紅斑等。

手足皮膚反應

通常表現為紅斑基礎上局灶角化過度性胼胝樣皮損，好發受壓或摩擦部位，如指尖、手掌和足跟等，皮疹疼痛明顯。病理上主要表現為角質形成細胞壞死和小血管炎症。

瑞戈非尼引起的手足皮膚反應

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BCR/ABL酪氨酸激酶抑制劑

作用於BCR/ABL融合蛋白而抑制信號轉導，是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，包括：伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼、博舒替尼等。其皮膚不良事件有多種表現，包括斑丘疹、脫髮、色素沉著障礙、毛周角化病和光敏反應等，偶爾也可見重度皮膚反應。斑丘疹是最常見的皮膚不良事件，皮疹發生率通常呈劑量依賴性。表現為非特異性局部或全身性紅色斑丘疹性皮疹。

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絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑/BRAF抑制劑

可用作BRAF突變的激酶抑制劑，這類藥物包括威羅非尼、達拉非尼、恩考芬尼等。它們可以引起不同的皮膚毒性，最常見的是斑丘疹和脫髮，還有光毒性反應、鱗狀上皮增生性病變、掌蹠角化病等。

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PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑屬於免疫治療，即通過調動患者自身免疫細胞來抵禦、殺死腫瘤細胞。其作用於同一通路（PD-1/PD-L1），通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，增強T細胞對腫瘤細胞的識別與殺傷來實現抗腫瘤作用。但是PD-1/PD-L1抑制劑在增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強對自身正常組織的免疫反應，產生相關的副作用，稱為「免疫相關不良反應」，可累及多個器官及系統。其中，免疫相關皮膚不良反應較為常見，約40％的患者可出現不同程度的皮膚不良反應，或原有的皮膚病加重。但由於PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應用不夠普遍，所以很多皮疹類型仍待發現與總結。

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新出現的皮膚病

大多數的免疫相關皮膚不良反應被定義為「非特異性皮疹」，也就是說其表現各種各樣，且多為輕度，報導的有斑丘疹樣皮疹、白癜風、苔蘚樣皮疹、銀屑病、大皰性皮膚病、血管瘤等。少見的也會有重症藥疹如Steven-Johnson症候群、中毒性表皮壞死松解症（TEN）等。

奧希替尼引起的頭皮較為廣泛的毛囊炎樣皮疹

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原有皮膚病加重

由於PD-1/PD-L1抑制劑增強了自身免疫反應，所以如果患者本身患有與免疫有關的皮膚病如銀屑病，則可能會加重。

 

信迪利單抗引起的原有的銀屑病加重

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腫瘤靶向藥相關皮膚病的診治

1）腫瘤靶向藥物種類繁多，常常可引起的各種類型的皮膚不良反應，但皮膚不良反應是腫瘤治療過程中的一個伴隨症狀，總體來說並不會影響腫瘤治療的進程，也有一些研究表明皮膚不良反應程度與更好的腫瘤治療效果相關。

2）腫瘤靶向藥相關皮膚病儘管不影響腫瘤患者整體預後，但影響患者生活質量，嚴重時影響腫瘤治療藥物的選擇。臨床上治療依據皮疹的類型、皮疹的面積和發病的部位選擇治療的藥物、劑型和給藥方式。例如手足皮膚反應，好發手足部位，疼痛明顯影響生活質量，可外用強效糖皮質激素治療，如皮疹破潰則局部溼敷。毛囊炎樣皮疹初發為無菌性毛囊炎，並可合併繼發感染，皮疹輕可局部外用抗生素，皮疹泛發可口服四環素類抗生素如米諾環素治療。PD-1/PD-L1抑制劑誘發的免疫炎症性皮膚病可以局部外用中／強效糖皮質激素，嚴重者可以系統使用糖皮質激素。

侖伐替尼引起的臀部疼痛性多形紅斑治療前後變化

3）腫瘤靶向藥相關皮膚病表現形式多種多樣，治療不能一概而論，需要結合特定的皮疹類型針對性的治療。普遍認為皮疹嚴重程度Ⅰ級為皮疹面積<10%的全身體表面積，皮疹對症處理，並不影響腫瘤靶向藥物治療；Ⅱ級為皮疹面積約10~30%全身體表面積，如無明顯的伴隨症狀並不影響生活自理能力，皮疹可對症處理，並不影響腫瘤靶向藥物治療；Ⅲ為皮疹面積>30％全身體表面積，伴有嚴重的瘙癢、疼痛或影響生活自理能力，需要考慮暫停腫瘤靶向藥物治療，並積極治療皮膚不良反應；Ⅳ級為皮疹面積>30％全身體表面積，伴嚴重皮膚感染、Steven-Johnson症候群、中毒性表皮壞死松解症（TEN）或大皰性皮疹等，需要暫停腫瘤靶向藥物治療，並積極治療皮膚不良反應，並可入院治療。有Ⅲ～Ⅳ級皮疹的患者皮膚好轉後，病情需要，腫瘤靶向藥物可減量使用。

4）腫瘤靶向藥相關皮膚病發生率較高，但正確認識疾病發生和變化特點，同時結合皮膚科專科醫師的診治以及多學科的合作可以。