PLD不良反應中國專家共識權威發布 | 袁芃教授詳解共識要點

PLD不良反應中國專家共識權威發布 | 袁芃教授詳解共識要點

2020-06-09 來源：醫脈通

第一屆國家癌症中心乳腺癌診療新進展培訓班暨中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組成立大會於2020年6月7日-9日，開展了在線雲會議，會議期間，在內分泌與化療專場，袁芃教授權威解讀了即將要發表的《聚乙二醇脂質體多柔比星不良反應管理中國專家共識（2020版）》（以下簡稱《共識》）。

袁芃教授主要從共識發布的背景、聚乙二醇脂質體多柔比星（PLD）的理化性質及藥代動力學、PLD不良反應及其管理三大方面進行了詳細解讀。

《共識》發布背景

傳統蒽環類藥物特點：抗瘤譜廣、抗瘤作用強、療效確切，但受到明顯的劑量依賴性心臟毒性的限制。

蒽環新劑型PLD特點：與傳統蒽環類藥物療效相當，同時降低傳統蒽環類藥物心臟毒性等不良反應。

PLD在臨床中廣泛用於乳腺癌、婦科腫瘤、血液腫瘤、骨腫瘤等多個領域，因此該《共識》的發布旨在規範PLD臨床應用中不良反應的管理；減輕藥物毒性，保障臨床治療效果；為臨床護理實踐提供參考，使其更好的服務於腫瘤患者。

PLD的理化性質及藥代動力學

從PLD的結構來看，PEG長鏈具有親水性，因而保護藥物不被網狀內皮系統識別，延長藥物血液循環時間，磷脂雙分子層具有親脂性，可以保護多柔比星分子，使多柔比星不直接與心肌細胞等結合，從而提高心臟安全性。此外，PLD結構改良後還有更多優勢：平均粒徑更大（90nm）、藥物半衰期更長達到50-80h、被動靶向性（EPR效應）更強、心臟安全性更好、主要代謝途徑為經肝臟代謝、膽汁排洩。

PLD不良反應及其管理

 PLD相關的手足症候群(HFS)

由於PLD的親水性增強，藥物會通過汗液輸送達到皮膚表面，緩慢釋放的多柔比星與皮膚中的金屬離子發生反應，生成活性氧(ROS)；ROS會損傷角質細胞並釋放趨化因子和炎症因子，細胞因子不斷聚集並誘發炎症，最終造成皮膚組織損壞。
HFS為PLD的劑量限制性毒性，較常見，4%-7%患者因PLD HFS而停止治療，4級以上HFS發生率＜1%。一般症狀表現為：典型刺痛感、紅斑/腫脹、乾燥脫皮、手掌和腳底皮膚增厚。

基於WHO的定義，HFS可分為四級。

早期症狀主要表現為：緊張，刺痛；紅腫，發紅和起泡，可能進展至潰瘍；最易出現在手掌和足底，HFS最早出現在初始治療的3-5天。

劑量調整方案

若不良反應為1級，前次給予本品後第四周，可繼續給藥（若患者之前曾發生過3、4級皮膚毒性反應，推遲一周給藥），第五周，可繼續給藥（若患者之前曾發生過3、4級皮膚毒性反應，推遲一周給藥），第六周，若推遲超過三周，應減量25%並繼續給藥，並恢復4周給藥間隔。

若不良反應為2級，前次給予本品後第四周，推遲一周給藥；第五周，推遲一周給藥；第六周，若不良反應恢復至I級，可減量25%繼續給藥，並恢復4周給藥間隔。

3、4級不良反應，主要也是推遲治療，若推遲三周仍不能恢復應停止治療。

共識觀點

➤手足症候群是一種局部皮膚毒性反應，呈劑量依賴性。PLD導致的手足症候群的發生機制與活性氧相關，可通過給藥劑量調整、使用止汗劑、藥物幹預(抗氧化劑軟膏、注射用氨磷汀、糖皮質激素等)等方式有效控制。

➤PLD劑量控制在10mg/m2/周的強度，可有效減少HFS的發生。

➤局部冰敷能夠引起血管收縮，從而限制循環藥物到達四肢末梢，減少藥物在手掌、腳掌等部位的蓄積，從而降低HFS的發生率和嚴重程度。

➤使用止汗劑可在一定程度上減少PLD在手足部位的蓄積濃度，從而減少HFS的發生。

➤通過藥物幹預，如抗氧化劑軟膏、注射用氨磷汀、地塞米松，可在一定程度上減少HFS的發生。

口腔黏膜炎

口腔黏膜炎(OM)臨床表現為輕度不適、紅斑、痛性紅斑、水腫和潰瘍。發生機制：PLD 血液循環時間長、清除率低、藥時曲線下面積(AUC)更大，因此隨化療次數的增加，PLD在體內血藥濃度累積增高，而導致口腔黏膜炎漸加重。PLD導致的口腔黏膜炎多集中於I~II級，發生率為10%~68%不等。

調整方案：類似HFS劑量調整方案，詳見即將發布的《共識》。

口腔黏膜炎主要以預防為主。幹預措施包括口腔護理、局部冰療、營養支持和藥物治療等。

共識觀點

➤口腔黏膜炎是PLD化療常導致的一種口腔毒性反應，可通過口腔護理、局部冰療、藥物幹預等方式有效控制。

 

➤重在預防：保持良好的口腔護理習慣、潔淨的口腔環境可有效減少因黏膜損傷引起的感染機會。

 

➤可通過藥物幹預，氨磷汀、生長因子、地塞米松等，在一定程度上有效緩解口腔黏膜炎。

輸液反應

PLD輸液反應發生率約9%，應通過相關措施預防早期滴注反應，其中輸液速度的控制是重要的幹預措施，《共識》制定了具體流程進行PLD的輸注。

共識觀點

➤輸液反應是少數患者會出現的急性輸液相關性反應，多發生在初次使用。

➤可通過以下措施預防輸液反應的發生：提前給予糖皮質激素預處理、稀釋藥液濃度、嚴格控制輸液速度並在輸液過程中的密切觀察。

骨髓抑制

並不是PLD特有的不良反應，較常見，發生率接近50%，治療早期便可出現，很少患者因骨髓抑制而停藥，具體症狀以白細胞特別是中性粒細胞減少最常見。出現血液學毒性反應可能需要減少用量或暫停及推遲治療，中性粒細胞絕對值＜l×109/L或血小板計數＜50×109/L時是可能出現併發症的信號，需要進行幹預的指徵。劑量調整方案見《共識》。

《共識》從血小板減少、貧血、和粒細胞減少三個方面分別制定了骨髓抑制的相關幹預措施。

共識觀點

➤骨髓抑制是PLD常見的不良反應，表現為粒細胞減少、血小板減少、貧血等。

➤可通過給予必要的支持治療、減少藥物劑量或延遲治療有效緩解。

小結

最後，袁芃主任總結道：PLD是一類新型蒽環類藥物，療效與多柔比星一致，其進入機體後緩慢釋放，半衰期較長，不良反應顯著降低，可以作為臨床上的優選藥物用於肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。
臨床醫生及護理人員可通過不斷深入對藥物的療效認知、規範不良反應的預防和處理，提升自身治療水平；同時加強患教，對患者進行有效的心理疏導，鼓勵患者積極配合治療，指導患者正確看待並處理不良反應，提高患者對治療的依從性，切實保障臨床治療效果和患者生活質量。

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