已經開發出許多旨在匹配大腦的彈性模量以改善界面的生物材料。但是，還需要考慮其他特性，例如極限韌性，拉伸強度，多孔彈性響應，能量耗散，電導率和質量擴散率。近日，史丹福大學Eric A. Appel教授在7月《Nature Commun.》頂刊上發表題為Towards brain-tissue-like biomaterials的觀點以討論腦組織生物材料及未來研究方向。
需要類似腦組織的生物材料
許多新興技術都需要創建類似於大腦組織的生物材料。腦機界面中的神經探針，神經系統疾病的微生理模型，神經組織工程支架，腦類器官和腦代理（例如，用於研究顱腦外傷同時減少對動物測試的需求）需要模仿腦組織的物理特性才能成功應用。對於體內應用，植入物與周圍腦組織之間的機械匹配可使異物反應導致的免疫反應和植入物排斥反應降至最低。體外神經元和神經膠質細胞自然環境的概括對於它們的適當分化，運動，功能和增殖至關重要，以擴大細胞用於治療應用或研究細胞對化學信號和體外新療法的反應。
大腦的物理性質
大腦是一個各向異性且非常柔軟的複雜組織。實際上，它是人體最柔軟的器官之一。而且，當事情變軟時，它們就變得難以設計。材料科學家發現製造類似於腦組織低剛度的功能性生物材料具有挑戰性。仍然存在的一個重要問題是：為什麼腦組織如此柔軟？
大腦的獨特結構使它以多孔彈性材料的形式做出機械反應，從而可以在受壓的情況下從腦基質中排出腦脊液。不管在整個組織中排列的元素的剛度如何，這種反應都會導致大腦表觀的鬆軟。在顯微測量中，大腦也異常柔軟。腦實質包含很少的纖維狀膠原蛋白I，其與不同器官的僵硬性密切相關。此外，它包含大量不同的蛋白聚糖，它們是與水結合的高度糖基化的蛋白質。這使得大腦中的水含量相對較高，佔總質量的73％至85％。
另一方面，髓磷脂充當絕緣體材料，其主要由脂質組成。實際上，脂質約佔大腦幹重的60％。由於神經組織的髓磷脂含量隨組織的僵硬程度成比例增加，差異化的髓鞘形成有助於大腦和脊髓組織的機械異質性。
當前研究的局限性
由於腦組織的低彎曲剛度，使用傳統工具表徵大腦的僵硬通常是不可靠的。近來，已經在體內和離體下，在乾燥和潮溼條件下以及在不同的邊界和負載條件下使用了不同的實驗技術，例如原子力顯微鏡，顯微壓痕，流變學和磁共振彈性成像。使用這些各種技術，腦組織的彈性模量通常顯示在數百Pa至kPa的範圍內，但是進行這些測試的實驗方法，動物模型和條件在實驗室之間存在很大差異，導致測量結果的高度可變性。因此，各種研究之間的比較可能非常不可靠。此外，迄今為止，大腦不同部位的機械性能尚未得到充分表徵。例如，尚不清楚，因為不同的研究顯示出矛盾的結果，灰質或白質是否更硬。因此，深入研究表徵從體量到納米量表（神經元和神經膠質細胞感知的量表）以及在生理條件下的各個尺度上的腦組織僵硬對於該領域的發展至關重要。此外，至關重要的是，該領域必須圍繞標準化方法來表徵這些不同規模的特徵，以確保可以在研究之間進行可靠的比較。作者鼓勵不同的實驗室共同努力，以產生標準化的實驗方法，並可能進行循環測試以產生可靠的實驗室間比較。
機械失配
當研究人員討論工程生物材料與腦組織之間的機械失配時，他們通常會單獨比較剛度。普遍認為，將大腦的複雜性降低到這一機械參數雖然簡單，但其觀點卻非常有限。該領域必須朝著確定對於在這些應用中成功使用生物材料至關重要的其他機械性能進行研究。除剛度外，抗拉強度，極限韌性，粘彈性，鬆弛時間尺度，附著力和有助於溶質擴散的結構參數是必不可少的特性，必須在更大的深度進行表徵（圖1）。已知機械失配可引起始於細胞規模的原發性損傷，但是機械失配可通過凋亡和/或壞死細胞途徑的激活而引起機械化學損傷的程度仍有待了解。未來開發的材料將需要提供極高的神經保護作用，因為已經顯示出傷害可能會在較小的局部變形（臨界和超臨界應變率下，僅14％的衝擊剪切應變）下引發。
只有深入了解腦組織的特性，才能開發出具有複雜特性的生物材料。從這個意義上講，溶質通過生物材料的擴散至關重要。例如，先前的研究已經將水凝膠支架的機械性能與幹細胞分化為神經元相關聯。然而，即使已知網孔尺寸是水凝膠中溶質擴散性能的主要貢獻者，也常常忽略了網孔尺寸。毫無疑問，對於生物材料而言，模仿真實大腦組織中氧氣，營養物和治療劑的運輸必不可少。作者主張在評估擴散率時採用的一種簡單的表徵技術是光漂白後的螢光恢復。
在設計類似腦組織的神經探針或用於神經組織工程的生物材料時，也應考慮生物降解時間。不幸的是，在生理條件下大腦中植入物的降解研究非常匱乏。大腦中的液體包含與插入的物質發生相互作用並降解的蛋白質，肽，糖和離子。此外，發炎的腦組織會產生活性氧，從而導致植入物降解。除了機械測試之外，還需要設計新的方法來模擬大腦自然生理條件下的生物降解（圖1）。
圖1.需要在不同尺度上相似的腦組織的物理特徵。
更詳盡的多尺度設計
到目前為止，還沒有類似腦組織複雜特性的材料。有一些潛在的候選人，再加上其他材料，可以實現這個目標。例如，正在研究可注射水凝膠作為膠質母細胞瘤切除後的治療方法。同時，這些可注射材料提供了以持續釋放方式遞送藥物的可能性。即使尚未將它們的粘彈性與人體的粘彈性進行直接比較，這些材料的可注射性還是有希望的，以取代目前在臨床上用於填充腦組織術後腔的堅硬和堅硬的材料，例如Gliadel薄餅。在腦類器官的應用中，最廣泛使用的支架材料是Matrigel。這種材料的局限性是眾所周知的：批次間的波動及其成分將使FDA難以批准其在臨床上的應用，並且它是高成本的材料。因此，有必要尋找替代Matrigel的新材料。對於其他應用，例如人機界面，poly(3,4-ethylenedioxythiophene)與聚苯乙烯磺酸鹽（PEDOT：PSS）是使用最廣泛的導電聚合物。同時，PEDOT：PSS可以在數月內保持穩定，並通過增加離子-電子轉導的有效面積來降低阻抗，當用作腦機界面的神經探針的塗層時，使這種生物材料在改善記錄和刺激方面無與倫比。PEDOT：PSS有助於降低暴露於大腦的僵硬度。但是，PEDOT：PSS仍然比大腦物質硬幾個數量級。剛度的不匹配加速了對較軟功能材料的搜索。
未來的發展方向
總而言之，必須解決幾個關鍵的不足，以便能夠創建有用且可靠的類似於腦組織的生物材料。需要在生理條件下，從體積到納米尺度在各個尺度上繪製大腦的粘彈性模量，極限韌性，拉伸強度，多孔粘彈性響應，能量耗散，粘附力和溶質擴散係數。這樣的研究將使下一代生物材料的開發變得像大腦的一系列廣泛的物理特性。在這方面，至關重要的是，大腦生物力學界必須加強協作以執行循環測試並設計標準化協議。另外，需要設計植入物的降解研究以模擬大腦的特定生理狀況。作者認為，儘管這些挑戰固然很難解決，但通過材料科學家，機械工程師，生物學家和臨床科學家的緊密跨學科努力，利用當今可用的技術可以解決這些挑戰。展望未來，作者希望能夠激發並幫助研究人員製造新的生物材料，從而再現大腦的機械，物理和擴散特性。
【通訊簡介】
Eric A. Appel是史丹福大學材料科學與工程系的助理教授。他獲得了Cal Poly的化學學士學位和聚合物科學碩士學位。Eric在位於加利福尼亞州聖何塞的IBM Almaden研究中心與Robert D. Miller和James L. Hedrick進行了MS論文研究。然後，他在劍橋大學梅爾維爾聚合物合成實驗室的Oren A. Scherman博士的實驗室中獲得化學博士學位。他的博士研究專注於動態和刺激響應性超分子聚合物材料的製備。Eric的博士工作是獲得英國皇家化學學會（Royal Society of Chemistry）的Jon Weaver博士學位和材料研究學會的研究生獎。2012年從劍橋大學畢業後，他獲得了美國國立衛生研究院（NIBIB）的國家研究服務獎，並與Robert S. Langer一起在麻省理工學院獲得了Wellcome Trust博士後獎學金，以開發用於藥物輸送和組織工程的超分子生物材料。在他的博士後工作期間，他獲得了Margaret A. Cunningham癌症研究中的免疫機制獎。他最近獲得了史丹福大學工程學院的Terman系獎學金。
參考文獻：
doi.org/10.1038/s41467-020-17245-x
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