文 | 黎元
2017年諾華的Kymriah獲FDA批准上市，用於治療25歲以下急性淋巴細胞白血病（ALL）的復發或難治性患者，這是全球首個上市的CAR-T療法。之後，各家藥企和研究機構圍繞CAR-T的競爭愈加激烈。但這類變革血癌治療的細胞療法也存在著一系列亟待解決的安全性問題，細胞因子風暴便是其中之一。
早在2012年，CAR-T還是一種試驗性療法時，6歲的Emma Whitehead白血病復發了，研究人員給她使用了CAR-T療法。雖然這些基因改造的T細胞最終清除了Emma的癌細胞，但由此引發的過度活躍的免疫反應風暴幾乎奪走她的生命，而且這不是一個個例。
之後，針對這一不良反應，研究人員們提出了許多解決方案。大部分路徑都是試著在CAR-T細胞中插入"死亡開關"，即插入一種可以表達特定蛋白的基因，一旦病人受困於CAR-T的副作用，便使用能靶向這種蛋白的小分子來殺死T細胞。
然而，想要靶向殺死T細胞並不是那麼容易，現有的幾種細胞療法添加控制開關的方法都需要將新的遺傳物質引入細胞，免疫原性和轉基因沉默問題一直困擾著研究人員。
與這些普遍的插入開關式解決CAR-T毒性的方法不同，劍橋大學的James Patterson博士反其道而行之，他在倫敦Francis Crick研究所的酵母實驗室攻讀博士學位期間，便開始思考酵母生物學家長期使用的一種稱為營養缺陷型的方法是否能用於解決CAR-T的毒性作用，即對細胞進行基因改造，使其依賴特定的營養物質，然後通過提供或清除這類營養物質來使細胞存活或死亡。
7月13日，在Nature Biotechnology上發表的文章中，Patterson博士和史丹福大學的研究小組證明了這一概念可以在小鼠和細胞系中起作用。研究團隊敲除了T細胞和幹細胞中的尿苷單磷酸合成酶（UMPS）基因，這使細胞的增殖依賴於外部尿苷，在體外和體內的異種移植模型中都能通過調節尿苷供應來控制細胞生長。這種方法將為細胞療法增加安全性，從而使開發具有更高風險的治療方法成為可能，尤其是一些治療時間受限的方法。
圖片來源：Nature Biotechnology
Patterson根據這種方法創立了Auxolytic，致力於針對各種類型細胞的新型安全「關閉」開關的開發。公司希望通過敲除特定的酶基因使細胞依賴特定營養素而得以生存，而在實踐中，患者會服用特定營養素來啟動細胞的活性，如果觀察到嚴重的副作用，則可通過中斷營養供應使體內的治療性細胞被清除，從而減少或停止副作用。
圖片來源：Auxolytic官網
目前，已有多家公司加入CAR-T開關的開發設計中，Bellicum Pharmaceuticals、Precigen、Poseida Therapeutics和Autolus Therapeutics等公司的管線開發主攻小分子或工程蛋白誘導的CAR-T「自殺「途徑，BioAtla則專注CAR-T的條件激活，所開發的CAB（Conditionally Active Biologics）技術基於腫瘤微環境參數作為啟動CAR-T的開關。
Auxolytic下一步目標是將這項與眾不同的營養開關技術融入各種不同的細胞療法中，並尋求與推進突破性細胞療法的公司進行合作來對產品進行改進，擴大能夠從中受益的患者數量。
參考資料：
1# 全球首個"CAR-T"療法獲批上市,開啟腫瘤免疫治療新篇章（來源：科技導報）
2# Volker Wiebking,James O. Patterson, Renata Martin, et al. Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy（來源：Nature Biotechnology）
3# Foundational Research Published In Nature Biotechnology Showcases Auxolytic’s Approach To Developing Nutrient-Based Cell Therapy Control Switches（來源：Auxolytic官網）
4# Engineering an on/off switch for CAR-T out of yeast and Jurassic Park（來源：Endpoints News）