首例COVID-19危重症患者全肺病理分析│熱點聚焦

首例COVID-19危重症患者全肺病理分析│熱點聚焦

2020-03-06 來源：醫脈通

醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。

關於2019年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的流行病學和臨床特徵的報告越來越多，但其病理研究報告仍然少見。

 

此前，王福生院士課題組報導了一例死亡患者的肺穿刺活檢結果，同期還有1篇武漢大學中南醫院肖書淵等的病理研究（該研究取材於肺腫瘤同時並發COVID-19患者肺切除術後肺組織）。此外，華中科技大學劉良教授等人正在展開遺體解剖，相關病理結果有待進一步公布。

 

近日，國家感染性疾病臨床醫學研究中心的研究團隊在預印本網站Preprints發表了一篇名為《COVID-19危重症患者的臨床病理分析》的研究，首次描述了COVID-19危重症患者的主要病理變化，為深入了解該病的發病機制和嚴重程度提供了依據。

 

 

研究介紹

 

目前的COVID-19流行病學和臨床特徵報告顯示，危重症COVID-19患者預後差，病死率高。掌握危重症患者的病理改變，找到致其病情加重和死亡的關鍵原因，對於指導臨床治療十分重要。

 

該研究首次描述了COVID-19危重症患者的主要病理變化。研究團隊對1例進行了肺移植手術的危重症新冠肺炎患者的全肺進行了活檢，通過HE染色、免疫組織化學染色和特殊染色(包括Masson染色、PAS染色和六胺銀染色)後，對其病理變化進行了描述。

 

這名66歲的患者於2020年1月4日從武漢返回深圳時出現高熱和咳嗽症狀。除8年高血壓病史外無其他基礎疾病，心功能良好。胸部X線片可見左右肺亮度增強，多發陰影。這例患者被診斷為COVID-19(危重型)和嚴重呼吸窘迫症候群（ARDS），伴發呼吸衰竭，後接受了肺移植術。

 

對切除肺進行病理檢查，肉眼可見全肺組織呈瀰漫性充血樣或部分出血壞死。右肺外緣明顯可見出血性壞死。肺切面有嚴重的充血和出血改變。

 

肺組織主要病理改變為細支氣管炎、肺泡炎，伴有上皮細胞增生、萎縮、脫落、鱗狀上皮化生。大量肺間質纖維化，部分玻璃樣變性，不同程度的出血性肺梗塞。小血管增生，血管壁增厚，管腔狹窄，閉塞，以及微血栓形成。肺間質可見局灶性單核細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤。肺泡上皮細胞萎縮、空泡變性、增生、脫落、鱗狀上皮化生。肺泡腔充血明顯，含黏液、水腫液、脫落的上皮細胞、炎性細胞。並在幾個多核巨細胞和胞漿內發現了病毒包涵體。

 

Masson染色切片提示大量肺間質纖維化。免疫組化結果顯示免疫細胞CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5、CD38和CD68陽性。

 

研究結果

 

整個肺部表面呈青銅色，肉眼可見瀰漫性充血（圖1），其中大多數為點狀出血，部分為出血性壞死。

 

值得注意的是，出血性壞死主要存在於肺右下葉、中葉和上葉的外緣。支氣管被粘液和血性滲出物覆蓋。肺切面顯示嚴重的充血、出血性改變。

 

圖1 肺肉眼觀圖。右肺（A和B）和左肺（C和D）的肉眼觀形態，右肺外緣出血性壞死明顯。

 

如圖2所示，組織病理學檢查發現肺間質大量纖維化，部分發生玻璃樣變，並伴有肺出血性梗死。小血管增生，血管壁增厚，管腔狹窄、閉塞。間質出現了包括淋巴細胞、漿細胞和單核細胞在內的炎症細胞浸潤。Masson染色證實了肺間質纖維化的存在，染色未見其他細菌、真菌感染。

 

 

圖2 危重患者肺間質組織病理學檢查。

A：大量肺間質纖維化。B：肺間質纖維化伴部分玻璃樣變。C：Masson染色下的肺間質纖維化。D：Masson染色下的肺間質纖維化，肺泡上皮細胞脫落。E：肺出血改變。F：肺出血性梗死。G：血管壁增厚、管腔狹窄。H：閉塞性血管炎被炎性細胞包圍。I：間質漿細胞浸潤（方框裡）。

 

如圖3所示，可見肺泡炎，伴肺泡上皮細胞萎縮、增生、脫落、鱗狀化生（主要為Ⅱ型）。其餘肺泡的間隔增厚，可見上皮細胞壞死和脫落。此外，觀察到大量纖維蛋白滲出物，多核巨細胞和胞漿內病毒包涵體。壞死性細支氣管炎表現為細支氣管壁壞死，管腔中存在上皮細胞。

 

圖3 COVID-19活檢的肺泡變化。

A：壞死性細支氣管炎，管腔內存在壞死的支氣管上皮細胞。B：肺泡上皮細胞萎縮。C：支氣管上皮細胞鱗狀化生。D：肺泡細胞的鱗狀化生。E：肺泡間隔增厚。F：肺泡上皮細胞壞死脫落。G：管腔中有炎性細胞和大量纖維狀滲出物。H：多核巨細胞。I：肺泡上皮細胞中的胞漿中存在病毒包涵體（方框表示）。

 

免疫組織學檢查結果顯示免疫細胞包括CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5和CD38陽性（圖4）。免疫細胞的陽性表達主要集中在肺間質和血管附近。此外，CD31、TTF1、CK5/6、CK7、CK19、SMA、F Ⅷ和膠原Ⅳ也顯示陽性。

 

圖4 危重症COVID-19患者的免疫組織學結果。

連續切片顯示CD3（A）、CD4（B）、CD8（C）、CD20（D）、CD79a（E）、CD5（F）、CD38（G）、CK7（H）和膠原Ⅳ（I）陽性。

 

討論

 

2019年12月SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎在武漢市首次出現以來，目前已在世界範圍內暴發。據我們所知，還未有危重症COVID-19患者病理學的相關報導。新型冠狀病毒性肺炎與嚴重急性呼吸系統症候群（SARS）的病毒同源性超過85％。意味著COVID-19的病理變化可能與SARS患者相似。關於SARS的肺部病理學，有研究小組發現肺部改變包括局部出血和壞死，肺泡炎和支氣管炎，肺泡上皮細胞脫落。實際上，本文的研究結果還顯示有一般肺損傷，包括肺水腫伴出血，細支氣管炎和肺泡炎伴上皮細胞炎症性損傷。值得注意的是，在顯微鏡下，我們可觀察到肺間質大量纖維化，血管管壁增厚，管腔狹窄和閉塞。這些重大改變可能會導致危重症患者出現嚴重呼吸衰竭。另外，總體檢測發現出血性壞死主要出現於右肺外緣。該觀察結果為我們帶來以下兩個提示：1）這可能是導致危重症患者死亡的主要原因之一。2）COVID-19的主要病變可能首先起源於此。

 

最近的研究表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV具有相同的結合受體，即ACE2。一般情況下，ACE2蛋白在肺泡，支氣管上皮和血管內皮中表達，因此SARS-CoV-2蛋白與ACE2結合會引起急性肺損傷和肺水腫。我們觀可察到大量肺水腫和出血，支氣管和肺泡上皮細胞脫落。

 

另一方面，細胞因子風暴與過度活躍的免疫反應和促炎反應失控有關，會導致嚴重的器官疾病，包括肺損傷。目前，已經識別出幾種具有代表性的細胞因子，包括IL-1β，IL-18，TNF-α，IL-6，IL-8和IL-10。這些細胞因子由CD8和CD4 T細胞等各種免疫細胞產生和調節。有趣的是，我們觀察到肺間質淋巴細胞，單核細胞和漿細胞浸潤，並且這些類型的炎症細胞是通過免疫組織學方法證實。如上所示，肺間質發生了許多病理變化，包括間質大量纖維化和血管腔狹窄。這些結果可能解釋了為什麼危重患者會出現急性肺功能障礙。

 

總而言之，我們證明了COVID-19危重症患者的肺活檢組織病理學，可能為這種疾病的發病機理提供更好的知識。

 

醫脈通編譯整理自：Luo, W.; Yu, H.; Gou, J.; Li, X.; Sun, Y.; Li, J.; Liu, L. Clinical Pathology of Critical Patient with Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19). Preprints 2020, 2020020407

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