原創 馬玉燕、金文婷 SIFIC感染官微
作者：馬玉燕、金文婷
審閱：胡必傑、潘珏
一、病史簡介
男性，68歲，廣東人，長居上海，2020-04-21入我科
主訴：腰痛3年餘，左膝關節疼痛3月
現病史：
2016年底出現腰痛，隱痛，無發熱，行理療後自感症狀改善；
2017-03 疼痛進行性加重；2017-04外院腰椎CT及MRI：L5椎體骨質破壞及邊緣異常信號；
2017-05-09 至我院骨科就診，考慮腫瘤可能，行PET-CT：多處骨質破壞伴糖代謝異常增高，第5腰椎病理性骨折，考慮炎性病變（結核）可能，惡性病變（包括轉移瘤）不除外；腹膜後淋巴結炎可能，轉移不除外；05-16行腰椎腫塊切除減壓姑息性＋植骨內固定術，術中見：腰5神經根起始部纖維疤痕樣增生，質地偏硬，未見炎性肉芽和膿液，刮除部分椎體病變組織送病理：漿細胞增生性病變，漿細胞腫瘤不能完全排除；
2017-06-10 轉至血液科查免疫固定電泳陰性、游離輕鏈正常、骨髓流式、塗片、活檢均未發現漿細胞克隆性證據；考慮多發性骨髓瘤診斷證據不足。2017-07-31 再次至骨科行腰椎椎體次全切除術+髂骨取骨植骨術，術後病理：考慮漿細胞增生性病變，後未隨訪；
2018-02 出現頸部疼痛，外院PPD強陽性，ESR升高（具體數值未見），考慮頸椎及腰椎結核，予HERZ+LVX抗結核一年，頸腰部疼痛好轉，隨訪頸椎MRI骨質修復，ESR降至正常，停抗結核藥；
2020-01 出現左側膝關節疼痛，行走後加重，休息後稍好轉，伴低熱，Tmax 37.5℃，無盜汗消瘦等；
2020-04-01 膝關節疼痛加重，外院MRI：左膝關節面下骨軟骨損傷，關節腔積液，髕上囊腫脹，痛風性關節炎可能；
2020-04-03 就診我院骨科查體：浮髕試驗陽性，膝眼壓痛，半月板試驗陽性；查WBC: 14.00X10^9/L；N: 82.7%，ESR: 52mm/H；hsCRP: 144.7mg/L，Cr: 121μmol/L；平片：左膝關節退變，關節腔積液；髁間隆突可疑透亮線，建議CT和關節鏡檢查，予雙氯芬酸鈉止痛。關節鏡專科醫師評估後考慮感染可能大；
2020-04-15 轉診我科門診，查T-SPOTA/B 0/0，2017年骨髓病理加做抗酸（-）、PAS(-)、六胺銀（-）、網染（-）；患者左膝關節疼痛進行性加重，仍有發熱，炎症標誌物升高，04-21收入病房。
病程中，患者精神、飲食可、二便正常，近3月體重減輕3kg。
既往史：2014年因「胸腔積液、縱隔淋巴結腫大」在廣東省人民醫院就診，行縱隔淋巴結活檢，診斷「淋巴結肉芽腫」，予激素治療後好轉（患者自訴，病理報告及出院小結未見）；2014年於廣東省人民醫院行甲狀腺部分切除，術後病理「良性」（未見報告），目前優甲樂口服；高血壓5年，自服珍菊降壓片 1片 qd，血壓控制可；2017年發現糖耐量異常，未診治。個人史：機會性吸菸、飲酒；否認旅遊、生食、寵物飼養、禽類接觸。
二、入院檢查（2020-04-21）
【體格檢查】
T：37.3℃，P：80次/分，R：18次/分，BP：120/70 mmHg
神清，精神尚可，左側腹股溝處可及一枚約1.5*1.5cm大小淋巴結，質地韌，活動度可，心臟各瓣膜區未及雜音，雙肺未及乾濕羅音，全腹軟，無壓痛，左膝關節膝眼壓痛，浮髕試驗陽性，神經系統檢查(－)。
【實驗室檢查】
血常規：WBC 15.24X10^9/L，N 76.0%，L 14%，Hb 95g/L，Plt 585X10^9/L；
炎症標誌物：hs-CRP 121.5mg/L，ESR 111mm/H，PCT 0.08ng/mL；
肝腎功能：ALT/AST 21/13U/L，Alb 36g/L，Scr 132umol/L；
糖化血紅蛋白：7.4%；
病原學方面：血隱球菌莢膜抗原（-）；1-3-β-D葡聚糖 10.6pg/ml；
腫瘤標誌物：PSA 6.95ng/mL；餘腫瘤標誌物正常；
特定蛋白：IgG 31.3g/L，IgG 42.8g/L，IgA 4.99g/L，IgM 0.96g/L；
免疫固定電泳：（-）；
細胞免疫：T-cell 1079cells/uL；CD4/CD8 2.5；CD4 756cells/Ul；B-cell 660cells/uL；NK(CD56+16) 23.5%；
三、臨床分析
患者老年男性，病程3年餘，主要表現為脊柱多節段疼痛伴關節疼痛，炎症標誌物明顯升高，近期出現左膝關節疼痛、低熱，PET/CT等影像學提示有骨質破壞，多次病理均無明確腫瘤依據，未行微生物學相關檢查，期間曾抗結核治療有效，後再次反覆，T-SPOT陰性，綜合考慮患者感染性疾病可能大，病原體方面考慮如下：
普通細菌：金葡菌是脊柱關節感染最常見的病原體，通常會出現發熱且進展迅速，頭孢菌素、喹諾酮類和萬古黴素，通常治療效果良好。該患者病程較長，進展緩慢，左膝關節局部紅腫不明顯，不符合金葡菌感染的特點。可行關節積液穿刺培養和mNGS進一步尋找病原學依據。
諾卡菌：諾卡菌感染常見於免疫功能受損宿主，可引起慢性化膿性或肉芽腫性病理改變，主要通過土壤、沙土暴露及灌木刺扎造成的損傷等引起皮膚感染；皮損表現沒有特異性，可表現為膿腫形成、潰瘍、結節甚至竇道形成等。易局部播散或經血源傳播，可累及肺、骨關節和顱腦等，臨床常規抗菌藥物治療效果不佳。該患者有糖耐量異常3年，存在糖尿病基礎，慢性病程，病情反反覆覆，遷延不愈，需考慮諾卡菌感染可能，可穿刺左膝關節積液行弱抗酸染色、培養和mNGS檢查，尋找病原學依據。
非結核分枝桿菌（NTM）：該患者病程3年，進展緩慢，需考慮低度毒力病原體感染可能；患者抗結核後似乎有效，後又反覆，T-SPOT陰性，可符合NTM感染特點。可送檢關節積液分枝桿菌培養及mNGS等檢查進一步明確。
結核分枝桿菌：結核是脊柱關節常見的慢性感染病原體，常合併肺內結核感染，有發熱、乏力、消瘦等毒性症狀，T-SPOT陽性、血沉升高。該患者慢性病程，主要為脊柱骨關節病變，外院PPD陽性，血沉升高，抗結核曾有效，需考慮結核可能。但患者T-SPOT陰性為不支持點，入院後可關節積液分枝桿菌培養及mNGS等檢查進一步明確。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2020-04-22 考慮骨關節感染可能大，暫予哌拉西林他唑巴坦3.375g q8h抗感染；糖尿病飲食，監測空腹血糖5-7mmol/L；
2020-04-22 超聲下左膝關節積液量少，難以穿刺；滑膜增厚明顯，遂行滑膜活檢，組織微生物學檢查：細菌、真菌塗片+培養（-），塗片找抗酸桿菌（-）；mNGS：人葡萄球菌（考慮汙染）；後續病理：炎症性病變；
2020-04-23 PET/CT：左側膝關節及股骨下段周圍軟組織、左側上臂肌、多處骨骼及淋巴結（腹膜後、盆腔、左側腹股溝）炎性病變可能，漿細胞增生性病變累及待排；
2020-04-24 B超引導下左側腹股溝淋巴結穿刺活檢，組織微生物檢查：細菌、真菌及培養塗片（-)，塗片找抗酸桿菌（-），mNGS 陰性，病理：炎症性病變，伴肉芽腫形成。
2020-04-26 仍有發熱，Tmax 37.6-38.3℃，複查WBC:18.12X10^9/L；N:80.2%；Hb 97g/L；hsCRP:109.9mg/L；ESR:86mm/L；哌拉西林/他唑巴坦效果不佳，予停藥改利奈唑胺0.6g q12h抗感染;
4-27 根據MDT多學科討論建議，整形外科行左側腹股溝完整淋巴結活檢，組織行細菌、真菌塗片及培養（-)，塗片找抗酸桿菌（-），mNGS陰性，病理：炎症伴非乾酪性肉芽腫形成，抗酸可疑陽性;
04-30 綜合病史，考慮NTM引起的骨關節、淋巴結感染，予加用阿奇黴素0.25g qd+多西環素0.1g q12h聯合抗NTM，因血色素偏低（Hb 97g/L），利奈唑胺減量為0.6g qd；
05-07 左側腹股溝淋巴結組織分枝桿菌培養：NTM陽性（14天）;
05-08 患者體溫轉平，左膝關節疼痛好轉，隨訪WBC:12.85X10^9/L；hsCRP 37.0mg/L；ESR 94mm/H；較前下降；
05-11 左膝關節滑膜組織分枝桿菌培養：NTM陽性（19天）;
體溫變化
炎症標誌物變化
出院後隨訪
繼續阿奇黴素0.25g qd+多西環素0.1gq12h+利奈唑胺0.6g qd抗NTM；
左側膝關節腫痛較前緩解，可行走，偶感疼痛，無紅腫、皮溫增高等，無發熱、咳嗽咳痰等；
05-19 WBC 8.77*10^9/L，CRP 0.6mg/L、ESR 59.2mm/H；
05-26 NTM菌種鑑定MALDI-TOF法失敗；
08-11 WBC: 8.02X10^9/L；N: 64.9%；Hb: 117g/L；Plt: 245X10^9/L；ESR: 17mm/H；hsCRP: 0.8mg/L；
08-13 左側膝關節增強MRI：關節積液較前減少；
09-02 MALDI-TOF法菌種鑑定再次失敗，已聯繫微生物室再次轉種純化，擇期再次鑑定或行全基因組測序……
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
非結核分枝桿菌感染（左膝關節、淋巴結、脊柱？）
2型糖尿病
診斷依據：
患者為老年男性，慢性病程，脊柱多階段多部位疼痛，左膝關節疼痛積液伴左側腹股溝淋巴腫大，伴低熱；炎症標誌物明顯升高，T-SPOT陰性，影像學多發骨質破壞、關節積液、淋巴結腫大；病理可見肉芽腫，抗酸可疑陽性，左膝關節滑膜組織及左側腹股溝淋巴結培養NTM陽性；抗NTM治療後患者體溫轉平，關節疼痛好轉，關節積液減少，炎症標誌物降至正常，故考慮關節、淋巴結NTM感染診斷明確。患者脊柱多節段病變數年，反覆病理顯示炎症性病變，無腫瘤證據，雖無病原學依據，從一元論角度考慮脊柱NTM感染可能。患者糖化血紅蛋白7.4%，明顯升高，考慮2型糖尿病診斷明確。
六、經驗與體會
非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria,NTM）可引起肺病、淋巴結病、皮膚軟組織感染和骨關節感染等，在嚴重免疫抑制人群中甚至可出現播散性NTM病；通常毒力較低，進展緩慢，容易遷延不愈，且常被誤診漏診。該患者存在糖尿病基礎，慢性病程，符合低毒力病原體感染表現，且T-SPOT陰性，需考慮NTM感染可能。
NTM不同菌種引起的疾病特點相似、難以通過臨床表現判斷菌種；不同菌種之間藥物敏感性差異較大，因此國際指南建議對臨床分離的NTM應該鑑定到菌種水平，並進行藥敏試驗，實現個體化的藥物選擇。目前我國許多臨床實驗室尚無法常規開展菌種鑑定與藥敏測試工作。遺憾的是，該患者培養到NTM後，聯繫微生物室針對該菌株行菌種鑑定，因菌株平板轉種後生長緩慢，多次鑑定均無結果；所幸，患者聯合抗NTM治療後症狀好轉、炎症標誌物下降、關節積液減少，抗感染有效。
抗NTM的療方案尚缺乏廣泛的臨床研究，沒有標準的治療方案，很大程度上是基於指南中發表的案例研究和專家意見。通常是採用以大環內酯類為基礎的3至4藥的藥物聯合方案，療程6-12個月。研究顯示，利奈唑胺有很好的抗分枝桿菌作用，效果顯著。本例患者通過阿奇黴素+多西環素+利奈唑胺經驗性抗感染治療4月後，體溫平，關節疼痛好轉，炎症標誌物降至正常，療效明顯。
參考文獻
[1] Jeong SH, et al. Mycobacteriologicalcharacteristics and treatment outcomes in extrapulmonary Mycobacteriumabscessus complex infections. Int J Infect Dis. 2017 Jul;60:49-56.
[2] Henkle E, et al. Surveillance ofExtrapulmonary Nontuberculous Mycobacteria Infections, Oregon, USA, 2007-2012.Emerg Infect Dis. 2017 Oct;23(10):1627-1630.
圖文：小小
原標題：《探案丨腰痛腿痛關節痛，遷延不愈苦尋因》
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