作者：Ms.Modern
在藥物生產過程中，有多種工序步驟涉及到粉體的流動過程，如混合桶中的混合與出料、膠囊填充、壓片過程中的中模填充等；粉體的流動是粉體中粒子受力不平衡的結果，對於製劑生產來說，粉體流動性的好壞會顯著影響到粉體的混合效率、生產速率和均勻度等問題。能影響粉體流動性的因素有多種，如粉體的粒徑分布與顆粒形狀等。
文獻報導有多種可評價粉體流動性的方法，其中，最常見的四種檢測方法為：休止角法（angle of repose）；壓縮度與豪斯那比（compressibility index or Hausnerratio）；空隙流速測定（flow rate through an orifice）；剪切法（shear cell）。除此之外，也可採用其它方法進行檢測。
1.休止角法Angle of Repose
休止角法是藥物分體流動性測量方法中最為常用的方法之一，可通過獲得粉體休止角而對其流動性的好壞有一個大致的判斷。休止角也是檢測藥物流動性最簡單的方法之一。
文獻報導中的休止角測定方法有多種，其中，常用兩種方法為注入法和排出法：
注入法：將粉體從漏鬥上方慢慢加入，從漏鬥底部漏出的物料在水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角。
排出法：將粉體加入到圓筒容器內，使圓筒底面保持水平，當粉體從筒底的中心孔流出，在筒內形成的逆圓錐狀殘留粉體堆積體的傾斜角。
這兩種傾斜角都是休止角。有時也採用傾斜法：在繞水平軸慢速迴轉的圓筒容器內加入佔其容積的1/2-1/3的粉體，當粉體的表面產生滑動時，測定其表面的傾斜角。休止角可以用量角器直接測定，也可以根據粉體層的高度和圓盤半徑計算而得，即tanθ=高度/半徑。
1.休止角與流動性的關係
休止角並不能很確切的表徵出藥物粉體的流動性，但根據目前已報導的文獻可推測出，當藥物粉體的休止角在40°至50°時，一般能夠滿足生產要求；但若其休止角大於50°，這種藥物粉體可能在實際生產中會遇到困難。下表列出休止角大小與粉體流動性好壞的關係。如果對稱的粉體圓錐不能形成或不能重現，那麼此方法不適用該粉體。
2.休止角測定方法
固定底座上能通過保留一層藥物粉末而使之形成休止角，該底座必須無振動。改變漏鬥的高度，仔細地建立一個對稱的粉末錐體。小心地改變漏鬥的高度（防止漏鬥震動），使之從漏鬥流出的粉體在固定底座上能形成一個對稱的圓錐。粉體的休止角α計算公式如下：
tan (α) = 高度/底座半徑
其中，高度是指形成的粉體圓錐的高度。
2.壓縮度與豪斯那比Compressibility Index or Hausner Ratio
壓縮度與豪斯那比也是一種簡單、快速預測粉體流動性好壞的方法。其中，壓縮度也可間接反應出粉體的堆積密度（BD, bulk density）、大小與形狀、比表面積、水分含量和物料的聚集情況，因為這些因素的改變都能直接影響到壓縮度的值。
1.壓縮度與豪斯那比的測定方法
壓縮度與豪斯那比均通過粉體的堆積體積（Bulk volume，一般用V0表示 ）和振實體積（Tapped volume，一般用Vf表示）而計算出：
壓縮度 = 100 × [(V0 - Vf)/ V0]
豪斯那比 = V0 / Vf
從上面兩個公式可以看出，粉體的壓縮度也就是粉體經過振實後而減少的體積與振實前的堆積體積之間的比值；粉體的豪斯那比則為堆積體積與振實後的振實體積之間的比值。需注意的是，振實體積Vf為粉體最終的振實體積，若粉體繼續振實後體積還能降低，則不能稱之為振實體積。
因為在整個檢測過程中，粉體的取樣量是保持不變的，因此，根據m=ρ*V和V=m / ρ，壓縮度與豪斯那比的計算公式可從通過體積演變成密度之間的計算：
壓縮度 = 100 × [(ρtapped - ρbulk)/ ρtapped]
豪斯那比 = ρtapped / ρbulk
ρtapped 為振實後物料的振實密度，ρbulk為振實前物料的堆密度。
2.檢測過程中注意事項
壓縮度與豪斯那比與休止角一樣，均並非物料的固有性質，並且檢測方法及過程的差異可能造成相同物料最終的結果不一樣。根據文獻分析，壓縮度與豪斯那比與V0、Vf、ρtapped、ρbulk密切相關，因此，檢測過程中以下因素的改變均有可能會引起最終結果的改變：
所用量筒的直徑；
獲得振實密度時敲擊粉末的次數，若次數不夠，則振實密度可能偏小；
測試中的取樣量；
振動時樣品的轉速。
3.推薦檢測方法
使用250ml的量筒，粉體物料取樣量為100g，檢測三次取平均值。也可選擇更小的量筒，取樣量也可以更少，但這些差異均應做記錄，以與最終結果相匹配。
3.孔隙流速
粉體的流速是指通過檢測藥物粉體在單位時間內從某容器（如量筒、漏鬥）開孔處通過的數量，也是一種較好的判斷粉體流動性的檢測方法；然而，粉體的流速也取決於許多因素，有與粉體粒子相關的，也有與檢測過程相關的。即使是對於流動性非常好的粉體，它也易於發生脈衝流速模式（流體處於紊流狀態時為恆定流，但在某一時間或某一瞬間（瞬時流速）不是恆定流的流速，即為脈動流速），所以，通過檢測粉體流速就可持續監測粉體的流動效果，也可以觀察到容器排空時的流量變化。流速與孔徑、粒徑和顆粒密度有關。需注意的是，粉體的流速僅適用於可自由流動的粉體。
1. 孔隙流速測定的基本方法
目前文獻報導的關於測定孔隙流速的方法有多種，其中，最常用的方法是基於以下三個重要的實驗變量進行分類的：
（1）用於盛裝粉體物料的容器類型，常見的容器有量筒、漏鬥、生產設備中的料鬥；
（2）孔隙的尺寸和形狀，這是測定粉體流速的關鍵因素。
（3）測定粉體流速的方法，可採用連續測定法，也可採用非連續測定法。
2. 注意事項
與休止角一樣，孔隙流速也並非粉體的固有屬性，它的值與檢測過程密切相關。目前，文獻中提及的相關性包括以下幾個方面：
1、檢測過程中孔隙的直徑與形狀；
2、盛裝容器的材質：如金屬材質、塑料材質、玻璃材質；
3、容器中粉體層的初始直徑和高度
3. 推薦檢測方法
孔隙流速法僅適用於有一定流動性的物料，不適用於有粘附性的物料。上文「注意事項」中提到，粉體層的初始直徑和高度的差異可能會影響到孔隙流速的檢測，因此，建議粉體層的高度應大於孔隙直徑，因為此種情況下孔隙流速的最終值不受粉體層高度的影響。最好選擇圓筒型的盛裝容器，因為它對流動性的影響較小。「注意事項」中提到，孔隙的形狀可能對流速有影響，因此，孔隙的形狀最好是圓形的，且容器不能受到震動。孔隙直徑應不低於顆粒直徑的6倍；圓柱容器的直徑不低於孔徑的2倍，若小於，粉體的孔隙流速則會變大。
盛裝物料的容器最好是料鬥，因為在實際壓片或填膠的過程中，大多使用的是料鬥盛裝物料，因此，使用料鬥最能反映出實際生產過程的流速情況。不建議使用漏鬥作為盛裝物料的容器，尤其是漏鬥下有一個長長的頸
後記
藥物粉體的流動性是口服固體製劑開發過程中需要重點關注的因素，而深入理解粉體真實流動性，必須藉助科學的方法和儀器測量，根據測量的結果而有選擇性的改善粉體的流動性，也是為QbD的實施提供堅實的基礎。