CASP14組織者、年近七旬的UC Davis科學家Andriy Kryshtafovych在大會上感嘆道，I wasn't sure that I would live long enough to see this。
11月30日，一條重磅消息引發了科技界所有人的關注：谷歌旗下人工智慧技術公司DeepMind提出的深度學習算法「Alphafold」破解了出現五十年之久的蛋白質分子摺疊問題。
最新一代算法Alphafold 2，現在已經擁有了預測蛋白質3D摺疊形狀的能力，這一複雜的過程對於人們理解生命形成的機制至關重要。
DeepMind重大科研突破的消息一出即被Nature、Science等科學雜誌爭相報導，新成果也立刻獲得了桑達爾·皮查伊、伊隆·馬斯克等人的祝賀。
科學家們表示，Alphafold的突破性研究成果將幫助科研人員弄清引發某些疾病的機制，並為設計藥物、農作物增產，以及可降解塑料的「超級酶」研發鋪平道路。
「這是該研究領域激動人心的一刻，」DeepMind創始人、執行長德米斯·哈薩比斯說道。「這些算法今天已經足夠成熟強大，足以被應用於真正具有挑戰性的科學問題上了。」
蛋白質對於生命至關重要，它們是由胺基酸鏈組成的大型複雜分子，其作用取決於自身獨特的3D結構。弄清蛋白質摺疊成何種形狀被稱為「蛋白質摺疊問題」。在過去50年裡，蛋白質摺疊一直是生物學領域的重大挑戰。
DeepMind的AlphaFold讓人類在這一問題上取得了重要突破。在今年的國際蛋白質結構預測競賽CASP中，DeepMind開發的AlphaFold最新版本擊敗了其他選手，在準確性方面比肩人類實驗結果，被認為是蛋白質摺疊問題的解決方案。這一突破證明了AI對於科學發現，尤其是基礎科學研究的影響。
在兩年一次的 CASP 競賽中，各組爭先預測蛋白質的 3D 結構。今年，AlphaFold 擊敗了所有其他小組，並在準確性方面與實驗結果相匹配。
對於不熟悉生物領域的人來說，CASP的大名可能有些陌生——CASP全稱The Critical Assessment of protein Structure Prediction，旨在對蛋白質結構預測進行評估，被譽為蛋白質結構預測的奧林匹克競賽。CASP從1994年開始舉辦，每兩年一屆，目前正在進行的一屆是11月30日開始的CASP14。
而DeepMind這一突破有什麼影響？
用哥倫比亞大學計算生物學家Mohammed AlQuraishi在Nature文章中的話來說，「可以說這將對蛋白質結構預測領域造成極大影響。我懷疑許多人會離開該領域，因為核心問題已經解決。這是一流的科學突破，是我一生中最重要的科學成果之一。」
蛋白質摺疊問題
蛋白質的形狀與它的功能密切相關，而預測蛋白質結構對於理解其功能和工作原理至關重要。很多困擾全人類的重大問題基本上都與蛋白質及其扮演的角色有關。
多年以來，蛋白質結構一直是熱門的研究話題，研究者使用核磁共振、X射線、冷凍電鏡等一系列實驗技術來檢測和確定蛋白質結構。但這些方法往往依賴大量試錯和昂貴的設備，每種結構的研究都要花數年時間。
1972年，美國科學家Christian Anfinsen因「對核糖核酸酶的研究，特別是對其胺基酸序列與生物活性構象之間聯繫的研究」獲得諾貝爾化學獎。在頒獎禮上，他提出了一個著名的假設：從理論上來說，蛋白質的胺基酸序列應該可以完全決定其結構。這一假設引發了長達五十年的探索，即僅僅基於蛋白質的一維胺基酸序列計算出其三維結構。
但這一思路的挑戰在於，在形成三維結構之前，蛋白質的理論摺疊方式是一個天文數字。1969年，Cyrus Levinthal指出，如果使用蠻力計算的方式來枚舉一種蛋白質可能存在的構象，要花費的時間甚至比宇宙的年齡還要長。Levinthal估計，一種蛋白質大約存在10300種可能構象。但在自然界中，蛋白質會自發摺疊，有些只需幾毫秒，這被稱為Levinthal悖論。
蛋白質摺疊問題解讀視頻請戳：
CASP 14比賽最新結果：AlphaFold中位GDT高達92.4
CASP競賽由John Moult和Krzysztof Fidelis兩位教授於1994年創立，每兩年進行一次盲審，以促進蛋白質結構預測方面的新SOTA研究。
一直以來，CASP選擇近期才經過實驗確定的蛋白質結構，作為參賽團隊測試其蛋白質結構預測方法的目標。這些蛋白質結構不會事先公布，參賽者也必須對其結構進行盲測，最後將預測結果與實驗數據進行對比。正是基於這種嚴苛的評估原則，CASP一直被稱為預測技術評估方面的「黃金標準」。
CASP衡量預測準確率的主要指標是GDT，範圍從0到100，可以理解為預測的胺基酸殘基在正確位置閾值距離內的百分比。John Moult教授表示，GDT分數在90分左右，即可視為對人類實驗方法具備競爭力。
在剛剛公布的第14屆CASP評估結果中，DeepMind的最新AlphaFold系統在所有預測目標中的中位 GDT 達到 92.4，意味其平均誤差大概為1.6埃，相當於一個原子的寬度。即使在難度最高的自由建模類別中，AlphaFold的中位GDT也達到了87.0。
歷屆 CASP 競賽自由建模類別中預測準確率中位數的提升情況，度量指標為 BEST-OF-5 GDT。
CASP 競賽自由建模類別中的兩個目標蛋白質示例。AlphaFold 能夠預測出高度準確的蛋白質結構。
這些令人振奮的結果開啟了生物學家使用計算結構預測作為科研主要工具的時代。DeepMind提出的方法對於某些重要的蛋白質類別尤其有用，例如膜蛋白。膜蛋白很難結晶，因此很難通過實驗方法來確定其結構。
該計算工作代表了在蛋白質摺疊這一具備 50 年歷史的生物學問題上的驚人進展，比該領域人士成功預測蛋白質摺疊結構早了幾十年。我們將很興奮，它能從多個方面對生物學研究帶來基礎性改變。
——Venki Ramakrishnan 教授
DeepMind這樣解決蛋白質摺疊問題
2018年，DeepMind團隊使用初始版AlphaFold參加CASP13比賽，取得了最高的準確率。之後，DeepMind將CASP13方法和相關代碼一併發表在Nature上。而現在，DeepMind團隊開發出新的深度學習架構，並使用該架構參加CASP14比賽，達到了空前的準確率水平。這些方法從生物學、物理學、機器學習，以及過去半個世紀眾多科學家在蛋白質摺疊領域的工作中汲取靈感。
我們可以把蛋白質摺疊看作一個「空間圖」，節點表示殘基，邊則將殘基緊密連接起來。這個空間圖對於理解蛋白質內部的物理交互及其演化史至關重要。對於在CASP14比賽中使用的最新版AlphaFold，DeepMind團隊創建了一個基於注意力的神經網絡系統，並用端到端的方式進行訓練，以理解圖結構，同時基於其構建的隱式圖執行推理。該方法使用進化相關序列、多序列比對和胺基酸殘基對的表示來細化該圖。
通過迭代這一過程，該系統能夠較強地預測蛋白質的底層物理結構，並在幾天內確定高度準確的結構。此外，AlphaFold還能使用內部置信度度量指標判斷預測的每個蛋白質結構中哪一部分比較可靠。
DeepMind團隊在公開數據上訓練這一系統，這些數據來自蛋白質結構資料庫和包含未知結構蛋白質序列的大型資料庫，共包括約170,000個蛋白質結構。該系統使用約128個TPUv3內核運行數周，與現今機器學習領域出現的大型SOTA模型相比，該系統所用算力相對較少。
此外，DeepMind團隊透露，他們準備在適當的時候將這一AlphaFold新系統相關論文提交至同行評審期刊。
AlphaFold 主要神經網絡模型架構概覽。該模型基於進化相關的蛋白質序列和胺基酸殘基對運行，迭代地在二者的表示之間傳遞信息，從而生成蛋白質結構。
對現實世界的潛在影響
「讓AI突破幫助人們進一步理解基礎科學問題」，經過4年的研究攻關，現在AlphaFold正在逐步實現DeepMind初創時的願景，在藥物設計和環境可持續性等領域都產生了重要的影響。
馬克斯·普朗克演化生物學研究所所長，CASP評估員Andrei Lupas教授表示：「AlphaFold的精確模型讓我們解決了近十年來被困擾的蛋白質結構，重新啟動關於信號如何跨細胞膜傳輸的研究。」
DeepMind表示願與其他研究者合作，以進一步了解AlphaFold在未來幾年的潛力。除了作用於經過同行評審的論文以外，DeepMind還在探索如何以最佳的可擴展方式為系統提供更廣泛的訪問可能。
同時，DeepMind的研究者還研究了蛋白質結構預測如何幫助人們理解一些特殊的疾病。例如，通過幫助識別存在故障的蛋白質，並推斷其相互作用的方式，來理解一些疾病的原理。這些信息能夠讓藥物開發更加精確，從而補充現有的實驗方法，並更快找到更有希望的治療方法。
AlphaFold是十分卓越的，它在預測結構蛋白質的速度和精度上有著驚人的表現。這一飛躍證明了計算方法對於生物學中的轉換研究，加速藥物研發過程都具有廣闊的前景。
同時許多證據也表明，蛋白質結構預測在未來的大流行應對上是有用的。今年早些時候，DeepMind使用AlphaFold預測了包括ORF3a在內的幾種未知新冠病毒蛋白質結構。在 CASP14中，AlphaFold預測了另一種冠狀病毒蛋白質ORF8的結構。目前，實驗人員已經證實了ORF3a和ORF8的結構。儘管具有挑戰性，並且相關序列很少，但與實驗確定的結構相比，AlphaFold在兩種預測上都獲得了較高的準確率。
除了加速對已知疾病的了解，AlphaFold還具備很多令人興奮的技術潛力：探索數億個目前還沒有模型的數億蛋白質，以及未知生物的廣闊領域。由於DNA指定了構成蛋白質結構的胺基酸序列，基因組學革命使大規模閱讀自然界的蛋白質序列成為可能——在通用蛋白質資料庫中有1.8億個蛋白質序列。相比之下，考慮到從序列到結構所需的實驗工作，蛋白質資料庫中只有大約170000個蛋白質結構。在未確定的蛋白質中可能有一些新的和未確定的功能——就像望遠鏡幫助人類更深入的觀察未知宇宙一樣，像AlphaFold這樣的技術可以幫助找到未確定的蛋白質結構。
開創新的可能
AlphaFold是DeepMind迄今為止取得的最重要進展之一，但隨著後續科學研究的開展，依然有很多問題尚待解決。DeepMind預測的結構並非全部都是完美的。還有很多要學習的地方，包括多蛋白如何形成複合體，如何與DNA、RNA或者小分子交互，以及如何確定所有胺基酸側鏈的精確位置。此外，在與他方合作的過程中，還需要學習如何以最好的方式將這些科學發現應用在新藥開發以及環境管理方式等諸多方面。
對於所有致力於科學領域中計算和機器學習方法的人而言，像AlphaFold這樣的系統彰顯了AI作為基礎探索輔助工具的驚人潛力。正如50年前Anfinsen提出的遠超當時科研能力所及的挑戰一樣，這個世界依然有諸多未知的方面。
DeepMind取得的這一進展令人們更加堅信，AI將成為人類擴展科學知識邊界的最有用工具之一，同時也期待未來多年的艱苦工作能夠帶來更偉大的發現。
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