【果殼網專訪】新科諾獎得主阿齊茲·桑賈爾:修理DNA的人

起初，你是一個小小的受精卵。雖然那時的你只有一個針尖大小，但已經攜帶了屬於你的全部遺傳信息。現在的你是它經過了數十萬億次分裂的產物，但你的遺傳物質仍然和孕育之初幾乎一模一樣。

然而，控制我們遺傳信息的生物分子DNA，面臨的卻是「內憂外患」交加的環境：紫外線輻射、活性分子、化學過程中的隨機錯誤，經歷了數十年的複製，遺傳信息早該面目全非。DNA分子到底是如何修復這些錯誤的？是什麼讓你始終是你？這就是2015年諾貝爾化學獎得主阿齊茲·桑賈爾（Aziz Sancar）關心的問題。

1973年，德克薩斯大學達拉斯分校迎來了一位遠赴重洋、攻讀生物化學學位的博士新生——出生於土耳其薩武爾鎮的27歲青年阿齊茲·桑賈爾（Aziz Sancar）。僅僅在一年前，他還是故鄉的一位鄉村醫生。然而，早在他在伊斯坦堡大學攻讀醫學學位時，他就知道他想做的不僅僅是醫學工作，而是探根溯源，理解疾病與生命背後的機制。

故事就從這裡開始。在博士期間，桑賈爾克隆表達了修復DNA紫外線損傷的光修復酶；博士畢業後，他在耶魯大學擔任實驗室技術員，開始從事核苷酸切除修複方面的研究。這兩種機製成為了他研究生涯的關鍵詞。在北卡羅來納大學任教期間，他與同事們一起闡明了核苷酸切除修復機制的細節，並率先證明光修復酶的同源蛋白——隱花色素是控制生物鐘的核心。憑藉這些結果，桑賈爾被授予了2015年的諾貝爾化學獎。最近，桑賈爾還將這兩個關鍵詞聯繫了起來：他發現，生物鐘能夠調控核苷酸切除修復的活性，進而可能對皮膚癌的發生概率產生影響。

正在修復DNA紫外線損傷的光修復酶。圖片來源：nobelprize.org

擁有美國和土耳其雙重國籍的桑賈爾是土耳其歷史上第一位諾貝爾獎得主，果殼網科學人邀請到了他實驗室的博士後胡晉川，委託他對桑賈爾進行深度專訪。諾獎得主也愁拿不到offer？ 研究生涯中有哪些苦與樂？有沒有想到自己會得獎，獎金打算怎麼花？對發表論文的影響因子有什麼看法？接下來，我們就與大家分享他的故事。

「五點打電話來是幾個意思？！」

果殼網科學人：你是怎麼預測今年的諾貝爾獎得主的？你想到過自己會得諾貝爾獎麼？

阿齊茲·桑賈爾：今年我沒有想過誰會得獎，往年我通常會想，但今年沒有。我沒想到自己今年會得獎，因為過去30年以來，我也提名過別人，一般來說諾獎提名時需要提供簡歷，我會向被提名人索要簡歷。過去兩三年來，沒人問我要過簡歷，所以我並不知道我被提名了。儘管我沒想到今年會得獎，但有人告訴我，我和我的同事們的工作是諾獎級別的。事實上，三年前，一位在史丹福大學工作的傑出科學家（I. Robert Lehman，今年另一個諾貝爾獎得主保羅•莫德裡奇的博士導師）曾寫信給我，說他覺得如果諾貝爾獎頒給DNA修復領域，我會是最靠前的候選人。這就是（我所知道的）有科學家談論我和諾貝爾獎的事情。

果殼網科學人：收到諾獎委員會打來的電話時，你正在做什麼？

阿齊茲·桑賈爾：當時是早上五點鐘，我正在睡覺。是我妻子接的電話，她是個德克薩斯人，德州人都特別心直口快，所以她就問電話對面的人，你知道現在幾點了嗎？！五點打電話來是幾個意思？！對方說，我們真的需要和阿齊茲•桑賈爾談談，這非常重要，所以她把我叫醒了。他們告訴我我獲得了諾貝爾化學獎。

果殼網科學人：獎金準備怎麼花？

阿齊茲·桑賈爾：我和我妻子在學校附近辦了一個土耳其中心（Carolina Turk Evi），為土耳其訪問學者和學生提供服務。我們會把錢用在這上面。

桑賈爾與妻子格溫創辦的土耳其中心，為土耳其學生提供住所。圖片來源：http://www.carolinaturkevi.org/

果殼網科學人：DNA一直是諾獎的熱門話題。你覺得今年的獎項會對這個領域的研究有什麼影響？

阿齊茲·桑賈爾：我覺得諾獎頒給DNA修復領域能激發許多科學家對這方面的興趣，特別是對DNA修復在癌症化療領域的應用。

「我希望能從科學的角度理解疾病的根源」

果殼網科學人：你原先拿的是醫學學位，為什麼對生物化學發生興趣了呢？

阿齊茲·桑賈爾：醫生按標準程序操作，但並不研究背後的機制。我希望能從科學的角度理解疾病的根源。

年輕時的阿齊茲·桑賈爾；他曾經還差點入選土耳其國家青年足球隊。圖片來源：www.bridgetoturkiye.org

果殼網科學人：你是怎麼聽說光修復酶的？做博士後時為什麼沒有繼續研究光修復酶？

阿齊茲·桑賈爾：我第一次聽說光修復酶是在剛來美國的時候。光修復酶能修復紫外線帶來的DNA損傷，它是由科學家斯坦•魯伯特（Stan Rupert）發現的，我當時有幸在他的實驗室工作，並在他的指導下拿到了博士學位。博士畢業之後，我想繼續從事有關DNA修復的研究，我的指導老師建議我研究DNA修復的其他領域，所以我就申請了這個領域的其他大實驗室，但我申請的三個實驗室都沒有給我offer.一個朋友告訴我耶魯大學有個實驗室正在招人，所以我就申請了迪恩•魯珀（Dean Rupp）的實驗室，他招的其實是技術員，而不是博士後，所以嚴格意義上說我的身份是技術員，但我從事著獨立的研究。我並不想在博士後階段研究光修復酶，因為我想要拓寬一下自己的眼界，了解DNA修復的其他領域。而且我也不想和我的導師競爭，他當時還在從事光修復酶的研究。所以我就在耶魯大學做了核苷酸切除修複方面的研究。

核苷酸切除修復的基本過程。圖片來源：nobelprize.org, 果殼網翻譯

果殼網科學人：你花了20年時間研究光修復酶的工作機制，這其中最困難的部分是什麼？

阿齊茲·桑賈爾：當時有報導說大腸桿菌DNA光修復酶沒有光吸收的結構，而是一種含有RNA的蛋白質。因此，我花了很長時間來研究它到底是怎麼工作的。後來我意識到那篇論文是錯誤的，並沒有含有RNA的光修復酶，我克隆了這個基因。

後來，我在北卡羅來納大學拿到了教職，開始繼續從事光修復酶方面的研究。在那時，我的導師魯伯特已經退休了，所以不用再擔心競爭的問題了。我和我的妻子製備了高質量的光修復酶，並研究了活性機制的細節。

阿齊茲·桑賈爾的妻子格溫·桑賈爾也是一位生物化學家，任教於北卡羅來納大學。圖片來源：http://i.hurimg.com/

果殼網科學人：光修復酶，隱花色素和生物鐘是怎麼聯繫在一起的？

阿齊茲·桑賈爾：當時，我有一位來自臺灣的研究生李元鳳，她在光修復酶領域做了非常出色的工作。她丈夫也是我的學生，他們是在我的實驗室相遇的。她比他早畢業六個月，在等他畢業期間，她告訴我她很想利用這段時間研究人類DNA修復，搞清楚人類到底有沒有光修復酶。我同意了。因此，她開始用人類白細胞做實驗——血液樣本都是實驗室同事提供的，其中也包括她丈夫。她在人類白細胞中沒有發現光修復酶的活性，所以在1993年，我們發表了文章，提出人類沒有光修復酶。但不久後，人類基因組計劃發布了部分測序結果，他們發現了一種和光修復酶非常相似的蛋白質（隱花色素）。我們覺得可能是我們弄錯了，所以我們研究了這種基因，在這一過程中發現了第二種基因，它們和光修復酶十分相似。我們製造並純化了這種蛋白質，並沒有發現光修復酶的活性。也是在那段時間，我開始研究生物鐘，生物鐘是由藍光控制的，而光修復酶是吸收藍光，因此，我就想到這類蛋白質可能對生物鐘有影響，於是我們發表了文章說這種蛋白可能是控制生物鐘的元件。後來，通過基因敲除小鼠，我們最終證明了這些蛋白質具有調控生物鐘的功能。

果殼網科學人：實驗室現在的研究方向是什麼？ 

阿齊茲·桑賈爾：我們現在的研究方向是隱花色素在調控生物鐘中的具體作用和分子機制，以及（基因組水平上）詳細的DNA損傷和核苷酸切除修復圖譜。

「投了50個職位，一個offer也沒收到」

果殼網科學人：在你的學術生涯中，最艱難和最快樂的時期分別是什麼？

阿齊茲·桑賈爾：最艱難的時期是博士後結束後，我到處尋找教職，投了大概50個職位，但一個offer也沒有收到.

果殼網科學人：50個？

阿齊茲·桑賈爾：沒錯。幸運的是，北卡羅來納大學正在尋找一個分子生物學家，他們給了我一個職位。當時（找工作時）壓力非常大。

我最快樂的時期是學生和博士後時代，因為不用操心資金申請、撥款的使用，可以一心一意地在實驗室做實驗。那時，我對研究非常熱愛，每天晚上都等不及第二天一早去實驗室看結果。

「我有點嫉妒屠呦呦，因為她挽救了數以百萬人的生命」

果殼網科學人：中國科學家屠呦呦憑藉發現青蒿素獲得了今年的諾貝爾醫學獎，你對此有什麼看法？

阿齊茲·桑賈爾：事實上，我有點嫉妒她，因為她挽救了數以百萬人的生命。這是她，當然也是中國對全人類的巨大貢獻。除此之外，青蒿素是由許多科學家集體發現的，我認為他們都值得獲獎，不幸的是，諾獎委員會的規則是獎項不能授予超過三個人。但考慮到越來越多的研究是許多科學家合作完成的，如果諾獎委員會有一天改變規則，我一點也不會吃驚。

果殼網科學人：你的實驗室裡有四個中國博士後，你對中國學生和中國合作者有什麼評價？

阿齊茲·桑賈爾：他們都是非常優秀、勤奮、聰明的學生。我也有過不那麼成功的中國學生和博士後，但我現在的四個中國博士後都非常出色，我感到十分幸運。我和我的中國同事仲東平有著深厚的友誼和非常好的合作，他在俄亥俄州立大學工作，他就像我的小兄弟。他曾經在另一個諾貝爾獎得主的實驗室接受了很好的訓練。在很大程度上，是他的工作使我們得以在亞毫微秒的精度理解光修復酶的工作機制。

「太過重視影響因子並不是好事」

果殼網科學人：你在《自然》、《細胞》和《科學》雜誌上都發表過論文，但你的許多經典論文都是發表在PNAS和JBC上的。你是怎麼看待論文影響因子的問題的？

阿齊茲·桑賈爾：我覺得現在的科學界對影響因子、對在《自然》、《細胞》或《科學》這樣的雜誌上發表文章看得太重了，我覺得這對年輕科學家有著非常不好的影響。我獲得諾獎的成果——關於核苷酸切除反應和關於光修復酶的主要文章都是發表在《生物化學雜誌》（JBC）上的。我認為，好的文章都會獲得應有的評價，不管發表在任何雜誌上。論文的價值不在於它發表在什麼雜誌上，而在於它本身。強調影響因子，強調在《自然》、《細胞》和《科學》發表論文，我認為是對年輕科學家的一種傷害。現在影響因子對申請資金很重要，但我認為資助機構需要重新考慮這個問題，無論誰來問我，我都會這麼說。這種風氣是錯誤的。

果殼網科學人：如果你能變成一種酶，你想成為什麼酶呢？

阿齊茲·桑賈爾：（笑）還是光修復酶吧。（編輯：Jerrusalem）

阿齊茲·桑賈爾與學生的合影；最右為本文採訪者胡晉川博士。圖片由採訪者提供。

胡晉川博士在阿齊茲·桑賈爾的實驗室做博士後，主要從事DNA修復的研究。