【新進展】ApoE4基因是如何損傷大腦,進而引發阿爾茨海默症的?

2021-02-13 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處 

作者：Lauren

導言：載脂蛋白E（ApoE）是腦脂的載體，也是阿爾茨海默症（AD）最重要的遺傳風險因素。ApoE不僅在脂類代謝中起到重要作用，而且參與其他重要的生物功能，如免疫調節和神經通路調節（神經元修復和重塑）等。近日，《阿爾茨海默氏症與痴呆》雜誌上發表了一項新研究，揭示了ApoE4基因損傷大腦的機制。

載脂蛋白E（ApoE）是人腦的一種傳遞服務。它為神經元提供重要的營養物質，包括多不飽和脂肪酸，而多不飽和脂肪酸是神經元周圍細胞膜的組成部分。此外，某些不飽和脂肪酸被轉化為所謂的內源性大麻素。這些內源性信號分子調節神經系統的許多功能，如記憶，但也控制免疫反應，從而保護大腦免受炎症。

ApoE通過一種叫做sortilin的膜受體到達神經元。在一個稱為內吞作用的過程中，sortilin與ApoE結合併通過細胞膜內陷將其運輸到神經元內部。ApoE和sortilin的相互作用對我們的大腦健康有重大影響：如果沒有足夠多的多不飽和脂肪酸到達灰色細胞，它們就會開始消耗，變得容易引起炎症反應。

但並非所有的ApoE都是一樣的。人類有三種基因變異：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它們在運輸脂質的功能上沒有什麼不同。與sortilin結合的能力在所有變異中也是相同的。然而，攜帶E4變異的人患老年痴呆症的風險是E3變異的人的12倍。大約15%的人攜帶ApoE4。

多年來一直在赫爾姆霍茲協會（MDC）的馬克斯·德爾布魯克分子醫學中心研究神經退行性疾病的發展，柏林查理特醫科大學和奧胡斯大學的教授託馬斯·威爾諾（Thomas Willnow）表示：「為什麼ApoE4顯著增加阿爾茨海默氏症的風險是阿爾茨海默氏症研究的核心問題之一？」

威爾諾實驗室的一項研究為ApoE4對大腦造成如此危險的原因提供了一種可能的解釋。這項研究最近發表在《阿爾茨海默氏症與痴呆》（Alzheimer's & Dementia）雜誌上。研究發現，在E3變異體中，內吞作用平穩：Sortilin與脂質載脂蛋白ApoE3結合。在神經元內沉積它的貨物後，sortilin返回到細胞表面與新的ApoE結合。這個過程每小時重複許多次，從而為神經元提供足夠數量的必需脂肪酸。

然而，當涉及ApoE4時，它就會停止。如果sortilin與ApoE4結合併將其運輸到神經元內部，受體就會在細胞內聚集。它不能返回到細胞表面，內吞作用過程慢慢停止。最終，被吸收的脂肪酸越來越少，灰質細胞無法保護自己，從而發炎。因此，隨著衰老過程的開始，它們很容易受到細胞死亡的影響，並最終死亡。因此，患阿爾茨海默氏症的風險急劇增加。

威爾諾解釋說，他們使用了一個定製的老鼠模型來模擬人類的脂質代謝，他的團隊通過培育能產生人類ApoE變體ApoE3或ApoE4的轉基因老鼠來實現這一點。然後，他們使用質譜分析法（一種分析原子和分子的技術）研究了老鼠大腦的脂質組成。他們發現ApoE3的老鼠大腦中的脂質成分是健康的，不飽和脂肪酸和內源性大麻素含量足夠。

相比之下，E4小鼠的腦細胞沒有得到足夠的脂質。在顯微鏡下，研究人員看到ApoE4小鼠的膜囊被卡在神經元內，這些膜囊通常將sortilin從細胞內部帶回細胞表面，這表明載脂蛋白e4導致受體聚集。

威爾諾表示，這一發現可能為治療阿爾茨海默氏症的新策略提供了基礎。患有E4變異的人可以用一種藥劑來治療，這種藥劑可以防止ApoE4導致受體sortilin結塊。這種藥劑已經在神經元培養中進行了測試。

目前，威爾諾在MDC的實驗室與丹麥奧胡斯大學的神經科學研究中心合作，致力於開發這樣一種治療方法。威爾諾表示：「如果我們成功開發出這樣一種藥物，篩選ApoE4可能是有意義的。然後我們就可以採取預防措施，防止有遺傳風險的人的灰色細胞受到炎性損傷。但在那之前，我寧願不知道我有什麼ApoE變體。」

 參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-06-apoe4-endangers-brain.html

【2】https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.12.903187v1

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