「在記憶力減退的最初徵兆出現之前，大腦的微觀變化就已經開始。」
大腦有近 1000 億個神經細胞（神經元），不同的神經細胞之間相互聯結並形成通信網絡，以承擔各種特殊的工作。其中，一些神經細胞參與思考，學習和記憶；而另一些神經細胞讓我們擁有視覺，聽覺、觸覺和嗅覺的能力。
為了完成上述複雜的工作，每一個腦細胞運轉如同一個「小型工廠」。他們「獲取物資」（收集信息），產生能量、建造「設備」（神經系統的搭建）、「擺脫廢物」（衰老細胞的交替），處理並存儲信息，用高強度的工作來維持大腦的正常運轉。
但退化性神經疾病的出現，讓大腦神經工厂部分 「停工」，阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）無疑是其中最棘手的疾病之一，其治療方案至今無果。世界難題「阿爾茨海默症」 會阻止細胞工廠的部分正常運轉，隨著損傷的擴散，細胞將失去「工作能力」，最終走向凋亡，而這將導致大腦出現不可逆轉的惡性損傷。
當下，關於阿爾茨海默氏症治療方案的研發一直處於生物醫學研究的最前沿，阿爾茨海默症的病理成因究竟是什麼？未來又該從哪些方向去根治這一疾病？帶著這些疑問，生輝專訪了麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology，MIT) Prof. Li-Huei Tsai 實驗室的主要負責人、MIT Picower 學習與記憶研究所所長董事 Li-Huei Tsai 教授，以及在實驗室展開系統性研究的 Ping-Chieh Pao 博士，Tsai 教授對阿爾茲海默症等神經退化性疾病的研究有超過 20 年的豐富經驗，她本人也是美國國家發明院院士。而 Ping-Chieh Pao 博士不久前剛剛在Nature Communications上發表了關於老化以及阿爾茲海默症病理研究的相關論文。
（蔡立慧教授，受訪者提供）
探究 DNA Damage 背後的機理成因，是治療阿爾茲海默症的關鍵
Prof. Li-Huei Tsai 所在的實驗室主要針對阿爾茲海默症（Alzheimer’s disease，AD）病例研究，「我們早期的工作主要研究 AD 的成病機制 （mechanism），現在主要在尋找可治療該疾病的新靶點。」Tsai 教授表示
（Ping-Chieh Pao 博士，受訪者提供）
Tsai 教授及其團隊發現，一種名為 HDAC1 的酶對於年齡相關的 DNA 損傷的修復、記憶等認知功能相關的基因的正常表達至關重要。DNA 損傷會導致大腦衰老和神經退化性疾病，而 DNA 損傷的修復效率在阿爾茨海默氏症患者和正常的老年人體內都經常降低。
圖丨相關研究（來源：Nature Communications）
Tsai 教授和 Pao 博士告訴生輝，在小鼠模型的研究中，當 HDAC1 缺失時，隨著小鼠年齡的增長，一種特定類型的 DNA 損傷就會在腦內累積。「我們這個項目已經做了很久了，我們很早就發現 DNA Damage（DNA 損傷）是 AD 早期發病的 pathology（病理成因）之一，當腦神經還沒有出現任何疾病症狀之前，DNA Damage 就已經存在，因此我們估計DNA Damage 與跟神經退化之間存在較大的關聯。」
當談及 DNA 損傷如何導致大腦衰老和神經退化性疾病，Tsai 教授認為，DNA Damage repair 的過程產生錯配和誤差會影響神經系統的功能。
「其中最有趣的一點是當老鼠還年輕的時候，一切看起來都很正常。可是當他們老了以後，問題就開始出現。老年小鼠的腦細胞中會出現很多 DNA Damage ，與正常的小鼠相比，它們的學習能力、記憶的功能也退化得非常快。這揭示了本項研究中最重要的發現，那就是 DNA Damage 和老化是很有關聯的，如果 DNA 損傷沒有好好的被 repair（重新修復），老化的過程就會加速，這將影響到神經系統的功能。」Tsai 教授說到。
「當把一種激活 HDAC1 的藥物作用到小鼠，該藥物表現出可逆轉損傷、改善認知的功能。」
當發現 HDAC1 是可減緩 DNA Damage 的重要靶標，Tsai 教授及其團隊選擇了一種名為 「exifone」 的藥物對該靶點展開系統的試驗，以探究背後的作用機理及表現情況。「這個藥物是一種非常有趣的藥，在幾十年前就已經發現，在歐洲，尤其是在法國，就被用於治療失智症，可是後期發現 exifone 也會引發一些後遺症，例如影響患者的肝臟功能，所以這個藥在歐洲就被停止臨床使用了，可是沒有人說明的它作用機制究竟是什麼。」
Tsai 教授團隊發現 exifone 可以特定激活 HDAC1，從而阻止神經退化等失智疾病的發生。「在知道這個結果後，有必要展開這一方面的後續研究，尋找結構相似的小分子藥物，在保證藥物功能並且不會導致相關的肝臟後遺症的前提下，將其應用於 AD 以及老化這一疾病的治療。」
治療誤區讓人類遲遲無法攻克阿爾茲海默症海默症
國內外關於阿爾茲海默症等研究已經經歷了較為漫長的時間，但這一疾病仍未被克服。
關於這一點，Tsai 教授告訴生輝，阿爾茲海默症之所以難以治療，主要由於其病理成因並不是單一的。「大家普遍把阿爾茲海默症當成是一種單一的疾病，事實並非如此，AD 具有多種不同的 etiology(病因），所需要的治療方法也不同，現在所有處於臨床測試的藥物，好像把 AD 只當做一種疾病，大家也選擇用同樣的治療方法，臨床效果不太顯著。」
基於此，Tsai 教授認為，現階段需要把阿爾茲海默症的治療方法化、策略化，根據不同的病因把阿爾茲海默症按照類型進行區分，再發展針對性的治療方法。
「我覺得這一點非常重要。」
但當失智已然發生，想要轉變已時機已晚。「我同意這一觀點，因為當失智已經出現的時候，很多腦神經細胞已經凋亡，腦神經組織也發生強烈的變化，所以復原結構損傷這一過程難以實現。所以，現階段最重要的是要找到與發病相關的 biomarkers（生物標記物），尤其發病早期的生物標記物，通過它預測什麼人有患阿爾茲海默症的可能性，越早治療，成功性就越大。」
但 Tsai 教授告訴生輝，尋找其他的 biomarkers 並不是他們研究中最重要的目標，尋找個性化的治療方案才是。
患有阿爾茲海默症會導致患者體內沿腦血管的澱粉樣蛋白沉積，並最終引發一種被稱為 「腦澱粉樣血管病（CAA）」 的疾病，從而損害血腦屏障（BBB）功能並加速認知退化，在 Tsai 教授及其團隊的最新研究中，他們發現載脂蛋白 E4 （APOE4）為導致腦澱粉樣血管病（CAA）的重要因素之一。
「最新的研究中，我們發現 Alzheimer's disease 患者的最突出遺傳因子 APOE4，它影響著多種不同的細胞形態，我個人認為阿爾茲海默症患者必須針對他們的體內 APOE 基因亞型需要個性化的治療方案。」
圖丨相關研究（來源：Nature Medicine）
目前幹細胞療法和 CRISPR 基因編輯技術仍無法解決 AD 治療難題
相比於傳統的治療方案，現階段的新興技術——幹細胞療法和 CRISPR 基因編輯技術是否會改變阿爾茲海默症治療的現狀？Tsai 教授認為，這條漫長的路科學家們還要走很久。
「用幹細胞技術去治療神經退化症，我們還處在非常早期的階段。治療過程中，也有一些不確定因素需要去克服：當幹細胞進入患者體內，第一，如何保證生存；第二，是否可控，其引發的一系列免疫反應，也最大的隱患之一。雖然現在很多人已經把幹細胞注射到老鼠體內，去觀察它們會如何作用，但是我覺得幹細胞療法的實現路徑還十分漫長。」
而對於 CRISPR 基因編輯技術也面臨同樣的處境。「我認為對於其他由單點基因導致的孤兒疾病，CRISPR 具備較大的應用空間，但阿爾茲海默症的成因太過複雜，這給 CRISPR 基因編輯技術的應用帶來了巨大的阻礙。」
關於未來的研究，Tsai 教授也對生輝表示，她樂於和國內的公司展開合作，基於其對阿爾茲海默症的病理研究，在已經被發現的靶標上展開小分子藥物的篩選工作。「我是一個 strong believer，我認為應該對科學家的研究進行科技成果轉化，因此，能夠和國中本土的企業展開相關的合作，一起去探索下遊藥物開發的可能性是十分必要的。」
「就像沒人能回答人類何時才能真正克服阿爾茲海默症，但是科學家們仍在砥礪前行。」
關於 Li-Huei Tsai
Li-Huei Tsai 是麻省理工學院腦與認知科學系皮考爾神經科學教授、皮考爾學習與記憶研究所（Picower）所長，也是麻省理工學院「 Aging Brain Initiative 」的首席研究員。
關於 Li-Huei Tsai labrory
Li-Huei Tsai labrory 致力於探究影響學習和記憶的神經系統疾病病理學和機制，尤其是阿爾茨海默症。從三個方向出發，在分子、細胞層面對神經退行性疾病展開研究：1）基因表達與疾病的關係；2）大腦電路和系統如何受到影響，例如伽瑪腦節律如何被破壞，但可以通過感覺刺激得到增強；3）使用人誘導多能幹細胞（IPSC）建立老年痴呆症疾病模型。Tsai 教授 2006 年從哈佛醫學院來到麻省理工學院，自 2009 年起擔任 Picower 研究院院長，她是國家醫學院和國家發明家學會的成員。
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