夏宏光團隊發現靶向MCL-1誘導線粒體自噬來治療阿爾茲海默症

責編 | 酶美

阿爾茲海默症（AD）是一種嚴重的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的症狀，並伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默症。預計到2050年，這個數字將增加至1.52 億。當前，全球每年用於治療、護理阿爾茲海默症病人的費用已經達到1萬億美元，而這一數字將在2030年達到目前的兩倍。

阿爾茲海默症的病因複雜，目前主流觀點認為，病因是Aβ和Tau澱粉樣蛋白沉積造成神經元大量死亡。1998年以來，先後有100多種嘗試治療此病症的藥物進入臨床實驗，但只有6種藥物先後獲得FDA的批准上市。而令人更加遺憾的是，近年來，世界各大製藥公司針對Aβ或Tau蛋白開發的藥物均遭到了不同程度的失敗。2012年到2020年，先後有多個製藥巨頭公司，包括，羅氏、禮來、默沙東、強生等宣布治療阿爾茲海默症的藥物開發失敗或終止，使得人類對攻克阿爾茲海默症蒙上了一層巨大的陰影。

2020年11月12日，Nature communications 在線發表了浙江大學醫學院/良渚實驗室夏宏光團隊的最新研究成果：Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer’s disease mouse model。該研究發現，MCL-1蛋白的特異性抑制劑UMI-77可以在模型小鼠中顯著緩解阿爾茲海默症的病理特徵，促進小鼠認知改善；首次揭示了MCL-1作為線粒體自噬受體蛋白介導線粒體自噬的新機制；提出靶向MCL-1蛋白誘導線粒體自噬是一種有巨大前景的治療阿爾茲海默症的策略。

夏宏光團隊長期致力於選擇性自噬調控人類重大疾病的機制研究和藥物開發。前期的研究表明，阿爾茲海默症的病人腦細胞中存在大量的損傷線粒體；進一步文獻調研發現，線粒體的功能異常與AD的發生發展密切相關。基於此，他們提出科學假說，恢復線粒體的正常功能是否可以治療AD？線粒體自噬是細胞中線粒體功能維持和質量控制主要途徑之一，於是他們把研究重點放在了誘導線粒體自噬這個點上。

首先，他們通過利用螢光蛋白Keima構建敏感的線粒體自噬定量檢測方法，對2000多個FDA批准的藥物或候選藥物進行了篩選，最終找到了一種可以安全有效誘導線粒體自噬小分子化合物——UMI-77。UMI-77不會造成線粒體損傷，並能選擇性地降解破損線粒體。UMI-77不會誘導神經細胞凋亡，甚至在高濃度條件下對凋亡有顯著抑制，這可能是由於UMI-77清除了細胞死亡的發生中心——破損線粒體。

通過進一步機制研究，他們發現，UMI-77介導線粒體自噬依賴MCL-1蛋白。過表達MCL-1蛋白可以顯著促進線粒體自噬。他們猜測，MCL-1可能是一種新的線粒體自噬受體蛋白。他們鑑定了MCL-1作為線粒體自噬受體蛋白所必須的元件LIR motif和下遊的相互作用蛋白LC3A。並且他們通過點突變實驗確證，UMI-77介導的線粒體自噬依賴於LIR motif，而不依賴MCL-1的抗凋亡功能。基於此，他們提出了UMI-77的作用模型：UMI-77抑制了MCL-1和Bax的相互作用，釋放了游離的MCL-1蛋白，使其和下遊LC3A蛋白相互作用，誘導線粒體自噬。

最令人興奮的是，在隔天給予阿爾茲海默症模型小鼠UMI-77治療2個月後，小鼠表現出了明顯的認知學習能力改善和記憶力的恢復。隨後的小鼠生理生化實驗也表明，UMI-77可以顯著降低小鼠大腦中的炎症因子水平，清除Aβ澱粉樣蛋白沉積，並恢復神經元以及神經元線粒體的健康形態。

該研究發現，MCL-1是一種新的線粒體自噬受體蛋白；UMI-77可以通過釋放游離的MCL-1蛋白誘導線粒體自噬，並逆轉阿爾茲海默症的病理學特徵。該研究提示，MCL-1是一個治療阿爾茲海默症的新藥物靶點；誘導線粒體自噬是治療阿爾茲海默症的有效策略。

浙江大學醫學院、良渚實驗室博士後岑旭峰，徐曉燕，吳榮海，博士生陳豔英及台州學院講師何福生為該論文的共同第一作者。浙江大學醫學院、良渚實驗室夏宏光研究員為主要通訊作者，哈佛大學Ayaz Najafov博士和台州學院吳劼教授為共同通訊作者。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19547-6