「阿爾茲海默症就像是在公園散步。只是患上阿爾茲海默症後，我的公園總是在變。」被診斷患有阿爾茲海默症之後，英國作家特裡·普拉切特在《特裡·普拉切特：選擇死亡》中這樣描述這種疾病。
現實中，這種通常隨著衰老到來的疾病發生在許多家庭中，給逐漸老齡化的人類社會造成的損失觸目驚心：據美國阿爾茲海默症協會（Alzheimer’s Association）統計，2000年至2018年間，腦卒中、愛滋病和心臟病導致的死亡人數顯著減少，而阿爾茲海默症所致的死亡人數增加了146.2%。
2019年，美國為阿爾茲海默症患者提供了約186億小時的照護，價值接近2440億美元，且護理人員則面臨著越來越多情緒困擾，和嚴重的身心健康風險。據預測，到本世紀中葉，美國65歲以上阿爾茲海默症患者將從如今的580萬躍升至1380萬，給社會帶來巨大負擔。
自1906年的首例阿爾茲海默症被報導以來，經過一百多年的研究，科學家發現遺傳因素是影響阿爾茲海默症發病的一大原因：晚發性阿爾茲海默症的遺傳率為58-79%，早髮型阿爾茲海默症的遺傳率則高於90%。目前已經發現超過50個與阿爾茲海默症相關的基因位點，表明阿爾茲海默症由多方面的因素導致。晚發性阿爾茲海默症的遺傳因素中有一半以上已經被發現，這使得研究人員能夠通過計算多基因風險分數，以高達90%的準確性預測疾病的發生。
近日，英國卡迪夫大學Julie Williams等人在發表於《自然-神經科學》的綜述中提出了一種用於描述阿爾茲海默症的多元遺傳模型：
晚發性阿爾茲海默症中的發病因素
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《自然-神經科學》
遺傳學研究表明阿爾茲海默症是一種多種因素導致的疾病，大量有力證據發現阿爾茲海默症的發生與免疫炎症、β-澱粉樣蛋白的產生和清除、胞吞作用、蛋白泛素化、膽固醇代謝和tau蛋白有關。流行病學研究發現血管病變也與阿爾茲海默症病程發展有關。多元遺傳模型認為以上多個或全部因素的累積會觸發某種級聯反應，最終導致阿爾茲海默症病理觀察中發現的細胞和突觸的減少，阿爾茲海默症不同病程和不同組織間的損傷模式也不盡相同。模型還認為，一個或數個以上因素的極端變化或全部因素的適當改變均會致使疾病發生。下文簡單總結了模型中的一些因素與阿爾茲海默症的關係：
β-澱粉樣蛋白
β-澱粉樣蛋白（Aβ）是一種沉積於神經細胞外的蛋白，由澱粉樣前體蛋白（APP）經蛋白水解酶裂解產生。正常情況下機體可以清除其產生的這種蛋白，但在阿爾茲海默症患者的腦部病例切片中卻出現了大量的β-澱粉樣蛋白沉澱。
早期研究認為該蛋白在阿爾茲海默症的發病中起到關鍵作用，是澱粉樣蛋白級聯假說的核心因素。然而近年來多個以β-澱粉樣蛋白為靶點的臨床藥物研究大部分宣布失敗，說明其與阿爾茲海默症的關係仍有待檢驗。
tau蛋白
tau蛋白是一種微管相關蛋白，正常情況下磷酸化的tau蛋白可以和微管結合，幫助維持微管的動態穩定，在神經元的物質轉運和信息傳遞中起重要作用。阿爾茲海默症的tau蛋白異常修飾學說認為：過度磷酸化後，tau蛋白與微管蛋白的結合能力會減弱，破壞細胞骨架，並產生光鏡下可以觀察到的異常神經纖維糾纏（NFT），同時微管由於發生變形而無法運輸相關物質，神經元遠端的軸突和樹突由於缺少營養物質而萎縮，進而引發阿爾茲海默症。目前研究發現，β-澱粉樣蛋白和tau蛋白存在相互作用，tau蛋白可加劇β澱粉樣蛋白所導致的神經元毒性，加劇認知功能下降。
免疫功能
研究發現阿爾茲海默症患者與健康同齡人相比，血清和腦脊液中免疫細胞和細胞因子水平存在明顯差異，且相關神經病變中存在抗原提呈、補體成分、炎性細胞因子和急性期反應物等。免疫炎症學說認為阿爾茲海默症中β-澱粉樣蛋白特異性免疫反應機制受損, 引起沉積, 並和細胞內異常神經纖維糾纏一起構成免疫原。這一系列免疫反應主要激活小膠質細胞, 釋放炎症介質, 引發局部炎症反應。而局部炎症反應又可加劇β-澱粉樣蛋白沉積, 形成惡性循環。
膽固醇代謝
中樞神經系統的膽固醇大部分由星形膠質細胞合成，約佔人體總膽固醇的四分之一。神經元中的膽固醇主要用於突觸的形成與發育，保持突觸可塑性並調節神經遞質釋放。但腦內過多的膽固醇會導致β-澱粉樣蛋白增加，產生神經毒性。流行病學研究發現中年期高膽固醇水平和晚年膽固醇水平迅速下降是阿爾茲海默症的重要危險因素。
在與膽固醇相關基因中，載脂蛋白APOEε4等位基因是最早發現的也是與晚發性阿爾茲海默症最相關的遺傳危險因素。其他與阿爾茲海默症有關的脂代謝相關基因還有CLU、ABCA7等。
蛋白泛素化
泛素蛋白酶體通路是細胞內一種高度選擇性的蛋白降解途徑，對細胞內異常蛋白的降解十分重要。研究發現泛素蛋白酶體系統的功能障礙與β-澱粉樣蛋白聚集，tau蛋白過度磷酸化、突觸功能抑制和載脂蛋白E功能異常有關。
血管因素
在對阿爾茲海默症患者的屍檢中，研究人員發現大多數阿爾茲海默病患者均有毛細血管的改變, 其中包括基底膜增厚、內皮細胞變形、周細胞退化與管腔屈曲。
近年來，越來越多的研究顯示腦內的微血管病變與AD的發病相關：如慢性低灌注會引起神經元和膠質細胞營養物質供應不足，引發氧化應激反應使神經元發生凋亡；血管內皮炎症反應可促進β-澱粉蛋白沉積；血管網絡異常不能提供充足的營養物質引發神經元凋亡；神經血管單元異常引發β-澱粉樣蛋白轉運障礙等。
與散發性阿爾茲海默症相關的基因，黑框標出的為薈萃分析和通過代理診斷得到的數據
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《自然-神經科學》
日後人們或許會將阿爾茲海默症細分為多種不同的疾病，但在清晰地闡明該模型下的具體生物機制之前，將它看成一種疾病更加方便研究。隨著其了解不斷增多，此模型也將被進一步完善。例如：已有研究表明胞吞作用會影響β-澱粉樣蛋白的清除，但是具體機制仍有待研究。
文章中描述研究阿爾茲海默症發病機制的圖解模型
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《自然-神經科學》
新提出的阿爾茲海默症的多元遺傳模型歲未來關於此疾病的研究具有一定的指導作用，可以幫助研究人員將多個發病因素納入考量範圍，幫助人們發現新的治療靶點，並最終改變我們對它的診療方式，減輕其對社會產生的負擔。
作者：鄭宸|審校：阿莫東森
封面：Davide Bonazzi|排版：小葵花