7月18日，世界知名的沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Prize）公布了2019年的獲獎人名單。本年度獲獎的四位科學家均為光遺傳學領域的先驅，博伊登（Edward Boyden）即是得主之一。本文講述了博伊登是怎樣為大腦裝上「眼睛」，創建了「光遺傳學」這一學科的。
撰文 | 郭曉強（北京大學深圳醫院副教授）
人的大腦由近千億不同類型的神經細胞（稱為神經元）構成，這些神經元通過自身活性的發揮和神經元間頻繁的相互交流來完成學習、記憶等高級行為。由於大腦巨大的複雜性，目前對大腦功能的理解還相對有限，主要原因在於缺乏有效的研究手段。如能特異性控制某類神經元活性，則無疑對解析大腦功能具有重要幫助，光遺傳學的誕生極大深化對大腦功能的理解，而該技術發明過程中，博伊登（Edward Boyden）做出了關鍵性貢獻。
學霸起點
1979年8月18日，博伊登出生於美國德克薩斯州的普萊諾（Plano），他天資聰慧，自小就志向遠大，8歲就對科學顯現出異於常人的摯愛，並暢想將來藉助科學方法來洞悉自然界奧秘，從而實現自己獻身科學的人生理想；14歲就進入美國著名的德克薩斯數學與科學院少年班開啟非凡人生。德克薩斯數學與科學院主要為天賦異稟的高中生提供大學前教育，由大學老師指導，鼓勵天馬行空的想法，以期他們能夠樹立遠大理想並掌握解決現實中複雜問題的能力，最終培養出真正意義上的新一代創新者。
在德克薩斯數學與科學院，博伊登開始從哲學層面思考重大科學問題。何為「重大」，答案顯而易見，那就是最基本的問題，如「宇宙的起源」、「生命的進化」等，這一理念也成為博伊登開展科學研究的重要基石，而他當時思考的一大問題是生命如何從無到有「製造」出來。為此，博伊登進入北德克薩斯大學布拉特曼（Paul Braterman）實驗室探索生命起源之謎，試圖用實驗模擬生命誕生初期環境下將無機物合成生命物質（如DNA）。當然，這一嘗試最終失敗，原因並非在於博伊登實力不濟，而是問題實在太難了，目前仍是困擾科學界的重大難題之一。通過這次經歷，博伊登一方面掌握了大量化學知識，另一方面也對挑戰性課題（遵循高風險-高回報特徵）產生了濃厚興趣。
隨後，博伊登進入麻省理工學院學習物理學和電器工程。學習物理學的原因在於博伊登試圖理解宇宙的本質，而學習電氣工程則是因為可以掌握建造電子設備和分析數位訊號的能力。1996年，19歲的博伊登就從麻省理工學院畢業，並獲得物理學學士學位、電氣工程和計算機科學學士和碩士學位。19歲，也就是大多數人即將踏入大學或進入大學校園不久的年紀，博伊登就以雙學士外加一碩士從舉世聞名的麻省理工畢業，堪稱名副其實的學霸。
腦洞大開
在麻省理工學院，博伊登主要關注的是機械系統控制問題。他突然想到，若論複雜，應該沒有比大腦更複雜的了，因此他決定再次挑戰自己，探索大腦系統操作和控制之謎。為此，博伊登於1999年進入史丹福大學，跟隨著名華裔科學家錢永佑（Richard Tsien，2008年諾貝爾化學獎獲得者錢永健的哥哥）和另一位神經生物學家雷蒙（Jennifer Raymond）進行博士學習。儘管博伊登擁有天才般的思想，但在腦科學和神經生物學方面卻是一個門外漢，他需要用最短時間進入角色，熟悉神經生物學相關理論和實驗操作，為此花費近一年時間。2000年春，博伊登正式開始自己的博士課題，研究小腦中的神經環路在周圍多變環境下控制機體運動的機理。然而，他真正的關注點卻在於開發出一種控制大腦行為的方法或技術。
博伊登還意識到實現目標的一個重要途徑——借力用力。機緣巧合，博伊登來到斯坦福不久，就結識了另一位同樣學霸級的人物迪賽羅斯（Karl Deisseroth），兩人就此開啟一段合作佳話。他們開展了科學「頭腦風暴」：博伊登從技術角度提出自己的觀點，而迪賽羅斯則從醫學角度發表自己的看法。他們共同構思了多種策略，包括藉助機械、光、電、磁等手段以實現對大腦的控制，但鑑於問題的複雜性，這些方案大多停留在口頭而並未開展真正意義上的嘗試。
上世紀七十年代，科學家發明基因重組技術，為生命科學插上了想像的翅膀——研究人員可根據需要將自己中意的基因轉移到適合靶細胞，從而使細胞獲得一種「非凡」能力。博伊登他們的理論基礎也在於此：若想控制大腦，首先需要為神經元轉入特定基因（可比喻為把柄），這樣才可實現控制目標。問題是，轉入何種基因為好呢？
天賜良機
花開兩朵，各表一枝。
早在十九世紀中葉，科學家就發現，視覺形成的基礎在於視網膜上皮細胞存在光受體（感受光刺激並影響細胞行為的一類蛋白質），但直到二十世紀七十年代，科學家才初步理解視覺形成機制。不過，這是一個多成分構成的複雜系統，將其應用於其他細胞將困難重重。這就好比單位從外面引入一個多成員的團隊，每個成員都要完美對接並在新環境順利開展工作，顯而易見是一個巨大挑戰，遠不及引入單個成員成功機率高。因此研究人員開始將目光轉向低等生物，以期找一個簡單系統。
1971年，科學家意外發現細菌中也存在光受體，科學界意識到感光系統的普遍性（不僅局限於高等生物）。2002年，納格爾（Georg Nagel）等人從低等生物藻類中發現兩種光受體，它們都是通道蛋白，在接受光刺激後可快速開啟通道，進而引起細胞內外離子濃度變化。這一發現引起多位科學家注意，其中就包括博伊登。
神經元的活性受細胞內外離子濃度變化的影響，因此，人為改變離子分布，勢必能操縱神經元的活性。博伊登最初就曾考慮過利用光來控制神經元活性，並從其他實驗室借來了細菌光受體質粒。遺憾的是，他忙於博士課題，借到的質粒並未用於開展進一步實驗，而是靜靜躺在實驗室冰箱中。此外，博伊登和迪賽羅斯最初鍾情的是神經元磁控，重心沒有放在光控上。不過，他們一直沒能找到理想的解決方法。直到2003年10月，博伊登再一次查閱文獻，期望從中找到靈感，卻意外發現納格爾不久前發表的藻類光受體論文，他經過全面分析，決定重回光控策略，不過這次不再用細菌光受體，而改為藻類光受體。
2004年2月，博伊登將自己的想法告訴迪賽羅斯，並建議儘快與納格爾合作；3月，雙方達成合作協議，納格爾提供藻類光受體質粒。萬事俱備只欠東風，接下來就需要測試光控神經元想法的可行性。正常神經元不存在光受體，因此用光照射神經元，神經元是沒反應的（類似於「盲人」），現在人為轉入光受體，則使神經元獲得光應答能力（有了眼睛）。迪賽羅斯將光受體轉入神經元——給神經元裝上一雙「眼睛」；博伊登則進一步檢測裝上「眼睛」的神經元在光照後的反應。
2004年8月，博伊登懷著忐忑不安的心情對帶上「眼睛」的神經元進行電生理活性檢測，沒想到，第一次試驗就大獲成功，改裝後的神經元受到光照後會快速出現顯著的動作電位去極化，意味著它們的活性發生了改變，也就表明神經元活性受到了光的調控。這一成就標誌著一個新學科——光遺傳學（Optogenetics）誕生，該名詞由迪賽羅斯於2006年首次提出，是將遺傳學（光受體轉入神經元）和光學（神經元光控）二者相結合的一個學科。
驚險過關
隨後，博伊登進一步重複了實驗，證明結果準確無誤後，於2005年初完成論文初稿。他獲悉多家實驗室也在從事光受體相關研究，因此意識到儘快將文章發表方為上策。2005年4月，他們首先投稿到著名的《科學》雜誌，結果卻被無情拒稿；他們第二次又改投《自然》雜誌，得到同樣的命運。博伊登推測，拒稿可能有兩個原因：首先是數據過於完美，以至於讓人懷疑結果的真實性；其次，當時的神經科學界普遍排斥這些「五花八門、華而不實」的所謂「新技術」，因為後續應用往往證明這類技術大多言過其實，實際價值不大，因此估計博伊登他們的技術也好不到哪裡去。雙重因素作用下，拒你沒商量。
幸運的是，文章最終於當年8月在《自然-神經科學》雜誌發表，可以說是送給博伊登即將到來的26歲生日的最重大禮物。隨後幾個月，多篇光控神經元的文章先後發表，但博伊登他們的文章卻是開篇之作，已佔得先機，當仁不讓成為該領域的奠基石。
不久，博伊登和迪賽羅斯進一步取得更大突破，他們在整體水平上對小鼠大腦中特定神經元實現了光控（可以根據需要利用光控制大腦的各種行為），從而證明該技術在研究大腦功能方面的可行性。
今天，光遺傳學已在神經科學領域得到廣泛應用。藉助此項技術，人們對許多大腦功能如學習、記憶、獎懲、競爭等機制有了更全面理解；也對一些神經退行性系統疾病如癲癇、阿爾茲海默症病和帕金森氏病有了更深入的認識。
開掛人生
2006年9月，博伊登離開斯坦福加入麻省理工學院，組建自己的獨立實驗室，領導團隊全面開發大腦功能研究的新技術。目前，博伊登是麻省理工學院麥戈文腦研究所研究員、神經科學講座教授、霍華德休斯研究所研究員（2018年）。
因在光遺傳學及其他技術開發方面的突出貢獻，博伊登獲得眾多榮譽。2006年榮登麻省理工學院《技術評論》雜誌「35歲以下35名創新名人榜」；2008年被《發現》雜誌評為「40歲以下20名最聰明大腦」。博伊登還先後榮獲NIH主任創新人士獎（2007年）、神經科學學會創新研究獎（2007年）、保羅·艾倫傑出神經科學研究員獎（2010年）、歐洲著名的腦科學獎（2013年）、美國生命科學突破獎（2014年）和加拿大蓋爾德納國際獎（2018年）等。前不久，不到40歲的博伊登還當選了美國科學院院士（同屆當選的外籍院士還有我國顏寧教授）。4天前（7月18日），博伊登又榮獲世界知名的沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Prize）。這些榮譽只能用「開掛」一詞來形容，同時也完美詮釋了博伊登的科研理念「高風險，高回報」，只有取得突破性成就方可收穫如此眾多的榮譽。
隨著光遺傳學在神經科學領域的廣泛應用和重要性的日趨凸顯，不久的將來有望成為諾貝爾獎青睞對象，而博伊登無疑是一個重要候選人。
主要參考文獻
1. Boyden ES. A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 Biol Rep, 2011, 3:11.
2. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, et al. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci, 2005, 8(9):1263-1268.
3. Boyden ES. Interview with Edward S. Boyden. Trends Neurosci, 2013, 36(1):1-2.
4. Boyden ES. Optogenetics and the future of neuroscience. Nat Neurosci, 2015, 18(9):1200-1201.
5. Leshan R. A Conversation with Edward Boyden. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2019 Feb 25. pii: 037325.
6. 郭曉強.光遺傳學:一種行為光控新技術.自然雜誌,2019,41(3):197-206.
版權說明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公眾號內聯繫後臺。
特 別 提 示
1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單「精品專欄「，可查閱不同主題系列科普文章。
2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回復四位數組成的年份+月份，如「1903」，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。
《返樸》，一群大科學家領航的好科普。國際著名物理學家文小剛與生物學家顏寧共同出任總編輯，與數十位不同領域一流學者組成的編委會一起，與你共同求索。關注《返樸》（微信號：fanpu2019）參與更多討論。二次轉載或合作請聯繫fanpusci@163.com。