走出迷宮的細胞

2020-09-05 原理


英國的漢普頓皇宮裡有一座特殊的花園，準確地說，它是一座迷宮。這是英國現存最古老的一座樹籬迷宮，許多前往皇宮觀光的遊客都喜歡前往這座花園完成迷宮挑戰。它佔地1300多平方米，據統計，遊客平均走到這個迷宮的中央大約會耗時20分鐘。


漢普頓皇宮裡的迷宮。| 圖片來源：hrp.org.uk


最近，這座古老的迷宮卻為一項科學研究提供了靈感，成為了一篇科學論文裡的重要插圖：一組科學家以這座迷宮為原型，打造了一系列特殊的微型迷宮，而穿越這些微型迷宮的，卻是一群細胞。


無論是在正常的細胞發育期間還是疾病的轉移期間，白細胞、皮膚細胞、癌細胞、亦或是像細菌這樣的單細胞生物，都需要穿過複雜的環境，進行遠距離的遷徙。於微小的細胞而言，由各種組織、化學物質、毛細血管組成的人體就宛如一個組無比巨大的迷宮。然而，數以億計的細胞卻能在這個「喧鬧」的迷宮中穿行，並在大多情況下都能設法抵達想要前往的目的地。

你或許會不禁想問：細胞是如何得知該朝哪裡移動的呢？

其實，細胞的移動往往是由一種名為趨化性的過程引導的。它指的是大多數單細胞都能通過感知環境中對它們「有吸引力」的化學物質來進行移動。這些有吸引力的化學物質即引誘劑，簡單來說，細胞想要從引誘劑濃度較低的區域移動到濃度較高的區域。

這種現象非常普遍，比如精子細胞會利用趨化性來尋找卵子，白細胞會利用趨化性聚集到感染部位周圍，癌細胞會利用趨化性通過脆弱的組織轉移。

不過，簡單的趨化並無法引導細胞進行長距離的移動，它也不能處理細胞有時會面臨的複雜的分支路徑問題。而有一種特殊的趨化性是「自我生成」式的，在這種過程中，細胞可以通過酶來分解環境中的引誘劑，創造出局部的動態化學梯度，然後通過感知不同方向上的引誘劑補給，來確定最佳的移動路徑。


在一項新的研究中，研究人員為了檢測細胞在「自我生成」的趨化性下的導航能力，模擬了細胞在迷宮中的路徑選擇。在計算機模擬中，他們通過設置不同長度、不同數目的死胡同和通路路徑，創建了一系列複雜度不等的迷宮。迷宮的路徑中被設置了可被消耗的引誘劑。結果顯示，當細胞面對一條短的、缺乏引誘劑的死胡同，和一條長的、充滿了引誘劑的路徑時，它們總是會選擇充滿了引誘劑的那條通的路徑。

接著，他們以漢普頓皇宮的迷宮為原型，在矽晶片上蝕刻凹槽，創造出了許多微型迷宮，每條路徑寬約10到40微米。在實驗中，研究人員觀察了兩種細胞在這些迷宮中的表現，一種是是被稱為盤基網柄菌（Dictyostelium discoideum）的土壤變形蟲（一種單細胞生物），還有一種是一類轉移性的癌細胞。


盤基網柄細胞在在漢普頓皇宮的迷宮中尋找出口。| 圖片來源：Tweedy et al

實驗開始之前，迷宮中的凹槽會被填滿含有相應的引誘劑的液體。在開始實驗時，這些細胞會從每個迷宮的入口處被依次注入，向前遊動。實驗結果表明，這些細胞的實際表現幾乎與模擬的預測完全一致：為了確定哪條路徑分支擁有更高濃度的引誘劑，細胞會分解前方的分子，創造出化學梯度，使得附近區域的引誘劑向它們擴散。隨著細胞向前移動，前方的引誘劑就會被消耗得越來越多；如此一來，短小的死胡同分支中的引誘劑就有可能已經被完全耗盡，使得這些細胞在真正抵達死胡同之前就避開這些路徑。


也就是說，迷宮中的細胞可以在趨化性下，有效地預判出前方拐角後的情況，通過分解它們面前的化學物質，判斷出哪個分支會通向死胡同，哪個分支會通向出口。當面臨在一條短的死胡同和一條通往出口的長路徑中做選擇時，細胞總是會選擇長的路徑。


動圖來源：Tweedy & Zagnoni / Cancer Research UK

在這些難度不等的迷宮中，這些細胞在破解的最長的迷宮時耗時約2小時，而破解較短的迷宮只需30分鐘。對於那些將死胡同長度設置得與正常通路一樣長的較難迷宮，細胞的正確率約約為50%。

此外研究人員還發現，對於同一個複雜的迷宮，第一波到達的細胞最有可能找到出口，而隨後的第二波細胞則會面臨每條路徑中的引誘劑都已經被「先行者」耗盡了的困境，使得它們不知道該往哪裡走。一般在自然界中，前導細胞會向後來的細胞發出某種信號，讓它們可以緊隨其後；但在實驗中，研究人員對這些細胞進行了改造，阻斷了這種交流，從而觀察到了這樣的現象。



這項結果對於生物醫學有著十分重要的價值，比如它為了解哺乳動物的胚胎發育的早期過程，以及癌細胞的轉移提供了新的研究窗口。這項模擬和實驗讓研究人員了解到，細胞通過分解化學物質所能讀取到的信息或許比想像中更加複雜；對於大多數需要細胞找到從一個地方到另一個地方的路徑的生物問題，或許都遵循這樣的機制。

此外，研究人員相信，不同場景下可能有著各種不同的引誘劑，只是有些引誘劑目前對我們來說仍是未知的，但是對於那些在我們身體迷宮中穿行的細胞來說，它們將是帶領它們通向目的地的最佳指引。


參考連結：

https://science.sciencemag.org/content/369/6507/eaay9792

https://www.sciencemag.org/news/2020/08/watch-amoebas-solve-microscopic-version-london-s-hampton-court-maze

https://www.livescience.com/cells-solve-mazes-chemotaxis.html


封面圖來源：

Tweedy (CRUK Beatson Institute)、Zanoni (University of Strathclyde)、Insall (University of Glasgow)

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