醫學檢驗中心王瑜敏:聊聊腫瘤標誌物那些事兒

在腫瘤標誌物檢驗的日常工作中，經常會碰到以下問題：

1. 在一些健康人的體檢中，經常篩查出CEA輕度升高，結果體檢者上網一查CEA：發現CEA是一種腫瘤標誌物，與胰腺癌、膽管癌、胃癌、肺癌等相關，以為得了癌症，反覆到醫院檢查腫瘤標誌物，更有甚者到醫院查CT，MRI乃至PET-CT，心理壓力很大。

2. 一些非癌症疾病入院或門診就診的病人，在常規篩查中發現腫瘤標誌物升高與臨床疾病不符，這樣的檢驗結果是不是有問題？

3. 一些已診斷為癌症的患者，治療過程中在不同醫院檢測腫瘤標誌物，發現結果差異比較大，哪個醫院的結果更準確呢？

今天，我們一起來詳細解讀一下什麼是腫瘤標誌物？它的意義何在？我們平時存在哪些認識誤區呢？有哪些因素可能會影響到腫瘤標誌物的檢測呢？

腫瘤標誌物是指在惡性腫瘤的發生和發展過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成、分泌或是機體對腫瘤反應而產生的一類物質，這些標誌物的升高反映腫瘤存在和生長。

腫瘤標誌物的臨床意義：①大部分腫瘤標誌物出現早於臨床症狀，常用於腫瘤的篩查，特別是高危人群的篩查非常有意義，如某些腫瘤高發地區及有腫瘤家族史的人群進行篩查；②腫瘤的預後判斷，許多腫瘤標誌物與癌症的惡性程度、發展、轉歸和轉移等有較好相關性。③腫瘤的療效監測，這個腫瘤標誌物最重要的臨床價值，臨床上需要多次檢測腫瘤標誌物來進行動態監測和分析。

到目前為止，現有臨床應用的腫瘤標誌物中除了AFP有助於原發性肝癌的早期診斷，PSA、F-PSA及其比值有助於前列腺癌的早期診斷，其他腫瘤標誌物的檢測對於腫瘤的早期診斷並不具有很大的意義。腫瘤的早期診斷更多的需要結合患者的病史、症狀體徵、影像學檢查等手段來綜合分析，最後的明確診斷則需要依靠病理檢查。

雖然大多數腫瘤標誌物的檢測對於腫瘤的早期診斷並不具有很大意義，但是腫瘤標誌物的陰性也就不能完全排除相關腫瘤。如一位患者在體檢時CT發現結腸部分有腫塊，但檢測血清腫瘤標誌物CEA，CA199均為正常，術後病理顯示為結腸癌中晚期。即使像AFP這種對原發性肝癌的早期診斷具有相當意義的腫瘤標誌物，其陽性率也僅達到79%～90%，(AFP診斷原發性肝癌的陽性閾值為＞400ng/ml)。

很多良性疾病都可以導致相應的腫瘤標誌物出現異常，如子宮內膜異位症、卵巢囊腫可導致CA125升高，良性乳腺疾病、卵巢疾病可以有CA153升高；慢性胰腺炎，膽囊炎和肝硬化等出現CA199低濃度增高、一過性增高；吸菸者中約有30%人CEA大於5μg/L（正常人低於5μg/L）。故對於腫瘤標誌物初次檢驗結果陽性而未見任何異常的體檢人群，建議定期（1-3個月）複查，若複查結果為陰性或持續下降到正常，可能為良性疾病引起的一過性升高。若連續三次檢查呈現持續陽性或呈持續升高趨勢，應引起高度重視，需再次詳細詢問病史及體格檢查、影像學檢查。若持續陽性而一時查不出陽性體徵者，建議繼續定期跟蹤複查。

聯合檢測多種腫瘤標誌物有利於提高檢出的陽性率，如肺癌的首選腫瘤標誌物為CEA、NSE、CY211，補充腫瘤標誌物為SCCA、TPA，以及促腎上腺皮質激素(ACTH)、降鈣素等；肝癌的首選腫瘤標誌物為AFP，補充腫瘤標誌物為CEA，以及鹼性磷酸酶(ALP)、r-穀氨醯轉移酶(GGT)等。但部分腫瘤標誌物之間的相關性極高，如CA199和CA50，這時就可以選用一些靈敏度更高的腫瘤標誌物。目前腫瘤標誌物聯合檢測原則為：腫瘤標誌物指標必須經科學分析、嚴格篩選，合理選擇2～3項靈敏性高和特異性能相對較好的腫瘤標誌物進行聯合檢測，而不是全部都做，造成不必要的負擔。

 1. 受標本採集、保存因素的影響：溶血樣本NSE結果明顯升高。腫瘤標誌物血液標本採集後，應及時離心，保存於4℃冰箱中，24小時內進行檢測；如需在2至3個月內檢測，則應-20℃保存，以防反覆凍融等等。

 2. 各種物理檢查及侵入性操作的影響：如前列腺按摩、穿刺、導尿、射精和直腸鏡檢測後，PSA、PAP會升高；氣管插管，氣道損傷等導致CYFRA21-1明顯升高。

 3. 藥物的影響：臨床藥物導致腫瘤標誌物的異常比較多見的是CA724，例如非甾體抗炎藥、糖皮質激素或奧美拉唑、抗痛風藥物及心包滲出患者使用布洛芬的治療，另外使用保健品螺旋藻、金蟬花和靈芝孢子粉等均會出現CA724假性升高。臨床腫瘤標誌物檢驗工作中遇到一例腎內科住院的慢性腎功能不全合併痛風患者（下圖所示），僅隔2天時間，CA724 從11.50U/ml快速升高到>300U/ml，通過檢查胃鏡，腸鏡和影像學等均無發現腫瘤的跡象，後來懷疑可能是藥物原因，結合用藥情況及查詢文獻後發現治療痛風藥物秋水仙鹼可導致CA724明顯升高。另一個88歲心房顫動的男性患者，血清異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）升高，AFP、CEA、CA72-4、CA19-9、CA153、CA125均正常，MR顯示肝部未見佔位性病變，後來才發現由於該患者一直使用抗凝藥物華法林，作為一種維生素K拮抗劑，華法林會阻礙維生素K氧化還原循環，導致PIVKA-II升高。故對於有使用這些相關藥物患者，臨床醫生務必注意下相關腫瘤標誌物變化，必要時停藥後再重新檢測排除藥物導致假性升高。

 4. 自身狀況生物學及疾病因素：女性月經和孕期CA125、CA153、CA199升高，孕期AFP明顯升高。另外臨床上多種非癌疾病（如下表所示），最常見是肝腎相關疾病等，會導致多種腫瘤標誌物的不同程度地升高，需要引起臨床醫生的高度重視。

 5. 檢測方法和試劑：由於目前腫瘤標誌物的國際標準化尚未統一，不同醫院使用不同方法、不同試劑檢測同一項標誌物時，其結果可能出現差異；試劑採用不同的抗體標記、不同的定標液、不同抗幹擾能力、分析儀器選擇性差異都會導致檢測結果的差異。所以，不同醫院的檢測結果往往缺乏可比性，需要長期隨訪監測腫瘤標誌物患者，建議儘量選擇同一家醫院或同一個臨床實驗室，若同一家醫院存在兩個檢測系統，應該選擇同一檢測系統，以便醫生更準確地做出判斷。

 6. 嗜異性抗體：可導致在無抗原的情況下，出現腫瘤標誌物濃度增高的假象。嗜異性抗體可出現在曾被鼠或寵物咬過的人，以及使用過動物免疫劑（如單克隆抗體）治療過的人。

總之，腫瘤標誌物的使用不能過於依賴，也不能輕視，要根據具體情況、不同目的來選擇一個或多個指標進行聯合使用。

王瑜敏，主任技師、醫學博士、碩士研究生導師。醫學檢驗中心臨床免疫檢驗組組長、科研管理組長。現任中國抗癌協會腫瘤臨床檢驗與伴隨診斷專業委員會委員，中國中西醫結合檢驗學會腫瘤實驗診斷委員會委員，浙江省免疫學會免疫技術專業會青年委員，浙江省中西醫結合學會檢驗專業青年委員等。

主持國家自然科學基金項目2項、浙江省自然科學基金等8項課題；發表SCI收錄論文20多篇；參編人衛出版社《消化系統疾病檢驗診斷》《皮膚和性病檢驗診斷》《體液檢驗圖譜》著作3部。榮獲浙江省高層次人才醫壇新秀培養對象，溫州市551第三層次人才，浙江省免疫學會之江青年學者獎，溫州醫科大學仁濟學院優秀帶教老師，檢生學院優秀論文指導老師，溫醫大附一院英才培養計劃、優秀青年英才等。為Cancer Cell International、Toxicology Research、Cancer Genetics、Journal of Medical Virology、FEBS Letters等近20本SCI雜誌審稿專家。