硝基呋喃類藥物在多個國家是常用的抗生素和食品添加劑，其可能的致突變性和癌作用及其相應模稜兩可的機制受到廣泛關注。作為5-硝基呋喃的衍生物，呋喃妥因(NFT,1-[[(5-硝基-2呋喃基)亞甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮)是一種抗菌劑，在單純尿路感染(BTIs)第一線治療中被廣泛使用了近70年。然而，長期使用NFT引起的各種不良反應，包括急性肝炎、肉芽腫反應、膽汁淤積症、自身免疫性肝炎和慢性活動性肝炎為特徵的肝毒性。NFT相關性肝損傷也被稱為藥物引起肝損傷(DILI)的最常見的原因，其相關案例有大量報導，甚至包括一些死亡案例。因此，弄清其肝臟毒性機制對於評估其使用安全性是非常緊迫的需求。
作為5-硝基呋喃家族成員，NFT含有一個硝基呋喃基團和一個乙內醯脲側鏈，其中5-硝基呋喃基被認為是致突變性和致癌性基團。硝基還原是NFT代謝的主要途徑，據推測，其相應的亞硝基和羥胺中間體易與生物大分子進行共價結合，進而引發毒性。然而，NFT代謝的還原反應中間體目前還未被確認。此外，呋喃環也可以通過環氧化作用被生物活化，產生的親電性環氧代謝物可與生物大分子的親核位點進行反應。值得注意的是，不同硝基呋喃類藥物的毒性和致突變性能呈數量級差異，這說明NFT的毒性很可能還與其乙內醯脲側鏈相關。而NFT具體哪個基團元素對肝毒性其決定性作用幾乎完全不能確定。
瀋陽藥科大學的研究人員基於結構-毒性關係深入探討了NFT的毒性作用機制，即通過評估NFT及設計的其九種類似物或組分(1-9)對大鼠肝微粒體和原代大鼠肝細胞的毒性影響，並對NFT的分子結構進行剖析，確定NFT誘發肝毒性的關鍵因素。
穀胱甘肽(GSH)在細胞保護中起著至關重要的作用，GSH耗竭是細胞毒性的早期生物標誌物。作為毒性評價的第一步，基於GSH耗竭的微粒體孵育系統常被用來研究代謝介導的毒性作用機制。作者測定了NFT和化合物1-9在微粒體孵育系統中消耗GSH的能力，並成功地確定了亞硝基和羥胺是導致GSH耗竭的反應中間體。結果表明，耗竭GSH的能力下降的順序為：含硝基呋喃化合物(NFT和1-3)>含硝基苯化合物(4和5)>無硝基化合物(6-9)，所觀察到的細胞毒性有相同的順序。進一步結合靜電勢分析，該課題組推測耗竭GSH對NFT細胞毒性起關鍵貢獻的結構是缺電子硝基基團，即通過代謝還原NFT的硝基基團，產生的亞硝基和羥胺中間體通過耗竭GSH，引發細胞毒性。本研究結果有助於了解硝基芳香類化合物的毒性作用機理，促進硝基芳香類新藥的研製。
原文：Hui Li, Zhengyu Zhang, Xiaojing Yang, Xu Mao, Ying Wang, Jian Wang, Ying Peng, Jiang Zheng. Electron deficiency of nitro group determines hepatic cytotoxicity of nitrofurantoin [J]. Chemical research in toxicology, 2019, 32, 681-690.
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