▎藥明康德/報導
近日，世界經濟論壇2018年年會在瑞士達沃斯落下帷幕。年會上，一場關於「精準醫學」的專題討論是諸多醫藥人關注的焦點。
說它是焦點，原因之一在於這場討論星光璀璨的嘉賓陣容：美國FDA局長Scott Gottlieb博士、Illumina執行總裁Jay Flatley先生、美國心臟協會（American Heart Association）執行長Nancy Brown女士、新加坡衛生部醫療轉化辦公室新任執行主任陳祝全博士、以及諾華（Novartis）的新任執行長Vas Narasimhan博士都是討論的嘉賓，而主持人則是《波士頓環球報》的知名媒體人Linda Pizzuti Henry女士。
這場討論之所以吸引人的第二個原因，則在於其話題。關於精準醫學，我們已經有了無數的討論。它目前究竟對醫療產生了怎樣的影響？將來的發展道路上又會遭遇怎樣的瓶頸和局限？這些問題極具話題性，而具有豐富經驗的嘉賓們，則能進一步為這些問題提供自己的洞見。
從數據上看，精準醫學已經取得了長足的發展：據統計，生物醫藥公司過去5年在精準醫學上的研發投入實現了翻倍，這讓目前處於研發中的靶向療法比例達到了42%。而在腫瘤藥物裡，靶向療法的比例更是高達73%。未來5年，我們預計將看到研發投入繼續增長33%，而精準療法數量增長69%。
▲精準醫學在過去幾年有著迅猛的發展
諾華新任執行長Vas Narasimhan博士認為，三大趨勢帶來了精準療法的迅猛發展。首先，隨著計算能力的增長，我們能對包括基因組學、蛋白質組學、表型、生物標誌物等多種數據進行處理；其次，我們將以上這些數據進行整合的能力也有所增長；第三，愈發強大的分析能力讓我們能分析這些已經整合聯繫的資料庫，深度挖掘和了解疾病背後的機理。
這讓困擾行業的兩大問題逐漸看到了解決的跡象。第一個問題是如何找到新的藥物靶點？在臨床試驗中，通過對蛋白質組學數據的挖掘，我們已經能找到一些過去沒能找到的新靶點；第二個問題是，如何找到對藥物有高度響應的患者群體？在癌症治療裡，通過對特定生物標誌物的測定，我們已經可以找到最有可能從治療中獲益的患者。此外，通過基因測序的方法，我們也能找到可以從基因療法的治療中改善病情的患者群體。
在討論中，許多嘉賓都同意這樣一個觀點：通過精準醫學在各個方面上的進展，我們能找到合適的靶點，在臨床試驗中招募到合適的患者，從而推進臨床試驗的進行，讓新藥分子儘快上市，造福這些患者。
美國FDA局長Scott Gottlieb博士認為，精準醫學可以分為兩大類，一類能影響到疾病的根源，傳統的靶向療法及其藥物組合就屬於這一範疇。理想狀況下，我們應能尋找到合適的患者群體，並在這些人群中彰顯新藥的效果。而為了尋找到這些患者，我們也同樣需要配套的診斷技術。目前，醫療器械監管體系與最新的精準醫學診斷技術之間，還有著一些距離。在這方面，監管政策需要做到與時俱進。
▲Gottlieb博士探討了精準醫學產品要如何監管
精準醫學的第二大類，則能改變疾病的根源。CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術就屬於此類。這類療法本身非常強大，也能在小型試驗中讓我們很快地看到積極的結果。但Gottlieb博士指出，此類精準醫學面臨的監管難題不是短期內是否能產生療效，而是這種療法長期是否具有持續性，以及在長期使用下是否會出現脫靶效應。Gottlieb博士說，今年早些時候，FDA將會出臺一些指南，探討如何監管這些最新技術。按設想，這些指南很有可能允許精準療法基於早期數據獲得加速批准，並對它進行長期而嚴格的後期隨訪調查。
精準醫學的基礎是數據，而數據則來自於患者。新加坡衛生部的陳祝全博士從亞洲國家的角度，指出了在患者多樣性上的局限。他說，一項2016年的報告表明，在2500多項GWAS研究中，只有19%的參與者不是歐洲裔。而在這19%中，絕大多數又是亞洲人。這表明在精準醫學上，許多種族和群體的患者參與度很低，這會讓我們「將一些生物標誌物錯誤地與疾病聯繫起來」。我們開發的精準藥物和療法，可能只對部分人群有效。對於其他人群，它甚至可能算是「不精準的藥物」。
▲陳祝全博士指出，患者多樣性令人擔憂
美國心臟協會（American Heart Association）執行長Nancy Brown女士同意這一觀點。她說，經過高度選擇的患者群體，的確能產生出色的數據，也能找到對於他們來說具有極好效果的精準藥物。但我們同樣需要將這樣的好療效擴大到整個人群中。如果精準醫學只能幫助部分人群，那麼它的潛力就不算是實現。
▲Flatley先生認為我們需要更多基於整個人群的基因組計劃，並共享這些數據
在Illumina出任執行長多年，近年轉為執行總裁的Jay Flatley先生補充說，在「我們應當知道的信息」裡，「我們已經知道的信息」所佔比例很低，許多人認為這比例還不到10%。為了獲取更多信息，我們唯有依靠大型的科學項目，依靠基於整個人群的基因組計劃。Genomics England就是很好的一個例子。此外，Flatley先生也提到，光是進行這些項目，依舊是不夠的。我們還需要共享這些項目的數據，這樣才能讓數據的威力呈指數上升，從根本上改善基因組信息的臨床應用。
既然我們都同意數據的多樣性對精準醫學有利，有助於幫助醫生理解不同藥物的效果，那麼為何我們沒有盡我們所能，讓數據自由分享呢？
陳祝全博士認為，這其中存在「信任」問題。精準醫學時代，我們的諸多工具有著強大的能力，能協助我們獲得臨床數據、基因組數據、研究數據、甚至是針對個體的環境數據。換句話說，針對每一名患者，我們都能產生大量的數據。可是問題隨之而來。患者當然會擔心自己的隱私和數據的安全性，以及誰能訪問這些數據，這是人之常情。如何解決患者的擔憂，以及基因組數據可能帶來的歧視？我們必須要正視這些問題，這將是整個行業前進的方向。
▲Brown女士認為共享數據，患者需要「信任感」
Brown女士認為「信任」是解決問題的關鍵之一，我們要建立起公眾的信任感。毫無疑問，患者想要的就是健康滿意的生活。從這個角度出發，患者或許願意分享自己從可穿戴設備或是其他新的監測設備中獲取的數據，而他們又能從集體的數據分享中受益，形成一個良性循環。目前，美國心臟協會正在嘗試這樣的工作。
Flatley先生則從地域角度考慮了數據分享的問題。他說，目前許多數據都局限於各個地方，無法聯通並產生學術價值。一些類似於區塊鏈的新興技術有望能消解人們對安全性的擔心，讓數據互聯。但在這個設想成為現實前，首先我們需要制定一個全球化的標準。
本場討論中，Narasimhan博士也探討了目前火熱的數字診斷與液體活檢技術。這些技術能幫助患者儘早發現癌症嗎？目前，我們還無法精準地確定所有的疾病相關生物標誌物。在理想情況下，我們期望能從許多生物標誌物中找到一個與疾病掛鈎的，然後通過臨床試驗對它進行驗證，並將相關新藥推進至上市。
▲Narasimhan博士指出了生物標誌物的重要性
然而在液體活檢中，在尋找腫瘤循環DNA，診斷早期癌症上，我們遇到了一些困難。我們依舊能監控患者體內的生物標誌物，但我們怎麼知道我們追蹤的是隨著藥物逐漸起效，應該減少的生物標誌物？要知道，我們的身體一直處於一個穩態中，確立生物標誌物背後的因果關係，並且基於這些信息來改善健康，生物標誌物的信息才會有價值。
在癌症之外，一些生物標誌物已經對醫療做出了積極影響。譬如在阿茲海默病領域，我們知道APOE4位點純合的患者，罹患疾病的風險會變高，我們應當在早期對這些患者進行幹預。同樣，在哮喘兒童中，我們能找到一些生物標誌物，讓我們儘早對這些兒童進行治療。目前看來，早期治療能有效改善過敏體質的產生，讓這些兒童出現嚴重哮喘的風險降低。這都是一些可喜的進步。
說到精準醫學的未來，各位嘉賓都從自己的角度進行了展望。
Gottlieb博士提到，隨著精準醫學的推廣，我們有望降低新藥開發的成本。在過去，要對疾病進行預防，或是預測藥物的長期作用，並不是容易的事，成本也會很高。要做到這一點，我們往往需要大規模的長期隨機試驗，並設置安慰劑對照。在精準醫學的幫助下，我們能更好設計臨床試驗，提前劃分出對應人群，進行高效研發。
▲測序成本正不斷下降
Flatley先生說，基因組測序成本下降幅度遠超摩爾定律的經典圖表是他的最愛之一。在過去10年，測序成本出現了明顯下降。而Illumina期待，測序成本會再下降一個數量級。這有望成為精準醫學時代的有力工具。
陳祝全博士指出，目前我們的「無效治療」比例還太高。一篇報告裡說道，目前全球最暢銷的10大藥物裡，每成功治療1名患者，對應的就是3-24名患者沒有出現療效，這是一個令人震驚的事實，但同樣是未來的機遇。使用精準醫學工具，我們有望可以降低醫療保健的成本。
Brown女士表示，合作將扮演重要的角色。目前，美國心臟協會正與科學家們一道合作，通過世界上計算力最為強大的計算機之一，利用人工智慧等技術，對藥物進行模擬，解決藥物分子結合錯誤蛋白而帶來的副作用問題。目前，這一項目仍處於概念驗證階段，但前景看好。
▲個體化治療將如何改變我們的未來？
Narasimhan博士同意合作的價值。在諾華，許多關於癌症的合作將數據整合到了一起，而人工智慧在整理和管理數據上能帶來很多幫助。對於圖像處理，我們有很好的的資料庫用於訓練，因此人工智慧取得了很好的成績。但在新藥研發上，我們過去的資料庫並不是那麼理想。我們是否能像業界所期待的一樣，通過人工智慧加速新藥研發，加速臨床試驗？我們沒有答案，但我們需要讓研發人員與人工智慧緊密合作的環境。
毫無疑問，精準醫學在過去幾年裡取得了令人振奮的成就，但也在前進道路上面臨了不少瓶頸。我們期待，通過對患者更為廣泛的招募、通過獲取和分享更多數據，通過對數據更多的整合和更為深入的挖掘，我們的新藥研發體系能取得更多有價值的信息，最終轉化為一款款新藥，為患者帶來福音。