引言
微通道反應器(Microchannel reactor)是利用精密加工技術製造的特徵尺寸在10到300 μm 之間的微型反應器，通常作為連續流反應器(Continuous flow reactor)來使用(相對於間歇反應器，即Batch reactor)。微反應技術近十年來在化學合成領域取得突破性的進展，其反應通道的尺寸也由於工藝放大的要求而擴展至毫米級別，因此學術界開始使用更加確切的「流動化學(Flow chemistry)」術語。
「流動化學(Flow chemistry)」或稱為「連續流化學(Continuous flow chemistry)」是指通過泵輸送物料並以連續流動模式進行化學反應的技術，儘管流動化學在諸如石油化工行業的大宗化學品生產中是非常成熟的技術，但在藥物合成等精細化工行業尤其是實驗室研發階段，該技術還是相對較新的概念。
流動化學(Flow chemistry)技術已經實現了從早期的某些特定反應可行性概念的驗證到多步連續複雜合成的跨越，尤其在藥物合成方面，越來越多的知名國際製藥企業改變過去嚴加保密的策略而開始公開發展該技術。微通道反應器有著極大的比表面積，由此帶來的是反應物料在微型尺寸通道內混合時有著優異的混合效率和換熱效率。微反應器可以對反應的溫度、停留時間、物料配比進行嚴格的控制，這些都是提高選擇性、收率的關鍵因素，並且危險反應可以做到安全可控。微通道反應器具有以下優點：
小試工藝可直接進行放大。精細化工行業中的反應器絕大多數是間歇式反應器。由於傳質、傳熱的不同，放大的流程一般都是實驗室驗證、小試、中試、工業化生產。而由於微反應器自身的優勢，小試的工藝條件可以直接進行放大，大大縮短了工藝開發的時間；精確控制反應溫度。得益於微反應器極大的換熱面積，反應過程中物料的溫度可以維持恆定。對於強放熱的反應，熱量也可以及時移除，避免了間歇釜式反應器傳質與傳熱局限造成的局部過熱現象，降低副反應發生的可行性；精確控制反應時間。在連續流動的微反應器中，通過對反應器的組裝與拆分，亦或是通過調節物料的流速，可以對反應時間（微反應器內即停留時間）進行精確控制，可以消除因為反應時間過長造成的副反應；精確控制物料配比。微反應器傳質係數比間歇反應器高几個數量級，因此物料在接觸的瞬間即混合均勻，避免物料配比過量造成的副反應；安全可控。由於傳熱係數極高，即使反應突然釋放大量熱量，也可以在短時間內被移除，從而保證反應溫度在設定範圍內，最大程度地減少了發生安全事故的可能性。而且微反應器中物料量少，即使反應失控，危害程度有限。本文是Marcus Baumann等人於2020年1月 10日發表在OPR&D的一篇綜述（DOI：10.1021/acs.oprd.9b00524），通過連續流微通道反應器平臺製備APIs的專利文獻進行了匯總和討論。
2-氟-6-氨基嘌呤
Salehi Marzijarani及其同事報告了用於合成2-氟-6-氨基嘌呤的連續流動反應裝置。
該反應速度極快，並釋放大量的熱量，導致二氟雜質的產生，釜式工藝放大時無法進行控制。
反應方程式如下：
圖1. 合成2-氟-6-氨基嘌呤的連續過程
· 可以更好地控制反應溫度；
· 減少tBuONO的用量；
· 提高反應過程中產品的選擇性，通過重結晶代替柱色譜分離即可拿到純度>98%的產品；
· 相比釜式工藝收率提高10%（釜式工藝82.4%）；
· 通過連續流技術可以實現工藝放大。
Vaborbactam (RPX7009)
Schuster及其同事報告了用於合成原料藥Vaborbactam的關鍵中間體的連續流動反應裝置。Vaborbactam (RPX7009) 是一種環狀硼酸藥效團 β-內醯胺酶 (β-lactamase) 抑制劑。
該釜式反應溫度需要-95至-100℃，產物具有85:15的非對映異構體比率（d.r.），產生75%的目標化合物。
圖2. 合成Vaborbactam中間體的連續過程
· 應用連續流動技術的可以使反應溫度升高-60℃；
· 流動中的反應性能促使d.r.增加至95:5，產率可達到91%；
· 且流動合成的重現性遠遠大於釜式的相應反應。
WolffKishner 還原
Kappe及其同事報告了在連續流動反應裝置中實現WolffKishner還原。
WolffKishner還原中的還原劑水合肼存在高毒性、潛在致癌特性和高度腐蝕性的問題，特別是在容器的頂部空間積聚可能導致爆炸。 Kappe及其同事使用碳化矽反應器開發了單股進料和雙股進料（預先反應生成腙）的連續流反應工藝。
圖3.單股或雙股進料實現WolffKishner還原的連續過程
阿斯利康採用圖3中雙股進料方式實現AZD4573關鍵中間體的連續合成。
圖4. WolffKishner還原合成AZD4573關鍵中間體
· 反應時間縮短至20min；
· 水合肼用量減少至1.5eq.（釜式工藝為5eq.），降低過量的水合肼造成高危風險；
· 中間體純度達到99%以上且收率達到80%。
疊氮化反應
連續流動是處理疊氮化鈉等具有能量和潛在爆炸性物質的適當技術，近期UCB的論文報導了一種甲醯基化環丁醇化合物的胺化反應。
圖5. 疊氮化反應的連續化工藝及Staudinger還原
· 避免了對危險的烷基疊氮化合物的處理和分離；
· 實現未純化產品12 g/h。
BaeyerVilliger 氧化
酶催化劑是手性化合物合成的重要工具，最近報導出，應用高效流動系統進行生物酶催化BaeyerVilliger氧化，Candida antarctica lipase B通過簡單的物理吸附固定化在多壁碳納米管上進行的。
圖6. 使用CALB/H2O2實現BaeyerVilliger的連續化
· 實現產品的高收率（87%）和高選擇性（＞99%）；
· 40℃下反應8h，反應條件更溫和。
結語
通過微通道反應器開發的連續合成工藝可以實現工藝直接放大、精確控制反應溫度、精確控制反應時間、精確控制物料配比以及最大程度控制安全風險等優點，但是微通道反應設備初期投資相對要大，因此限制了其在工業化的推廣及應用。但是伴隨著國家對化工安全的控制越來越高，傳統的反應釜工藝很難滿足國家對化工安全的控制要求，通過微通道反應器開發的合成工藝必然會得到大力的推廣。
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