從近代化學誕生到如今，化學家們開發的合成方法越來越多，人名反應的書也越出越厚，但在實驗室裡跑反應卻與數十年甚至上百年前沒什麼大變化——想想那些試管、燒瓶、Schlenk瓶……曾經聽過不少小夥伴開玩笑，稱化學實驗是典型的「勞動密集型產業」，開個反應需要花費大量人力，涉及許多手工操作。數個反應同時開，或者一個反應涉及多個步驟，那常常是多個瓶子一起搖、多個柱子一起過，這幾乎是化學科研黨的生活日常。不少人也因此常常自嘲，稱自己是「人肉過柱機」。
常見的間歇式反應，如果是多步則幾乎每步需要分離純化中間體並加入新反應物，費時費力，在放大時不易重複和控制，難以適應自動化和產業化的節奏。因此，化學家近年來發展了一些反應自動化方法，這些方法基於集成的間歇式反應器或流動化學（flow chemistry）設計，特別是後者發展迅猛，逐漸成為加快反應速率、分離目標產物、減少雜質、提高總產率、實現自動化控制的不二法門，不僅是各類頂刊的常客（點擊閱讀相關：報導一、報導二、報導三、報導四、報導五），甚至還被化學家們選為「十項將改變世界的化學創新」（點擊閱讀相關）。不過，理想很豐滿，現實卻很骨感。流動化學設備除了成本普遍較高之外，還有一個最大的特點——複雜，要想讓它順利工作起來，需要提前做大量的工程工作來進行設置、調試和控制。
流動化學反應器。圖片來源：Chem. Rev. [1]讓化學合成和分離自動化，還有別的路可走嗎？答案當然是「有」。近日，
韓國國立蔚山科學技術院（UNIST）
Bartosz A. Grzybowski教授課題組提出了一個略顯清奇的「另類」思路——
「同心液體反應器」系統——來實現化學合成和分離自動化。他們將多種（通常約10種，有時超過20種）密度不同且不混溶的液體（至少相鄰液體不混溶）滴加到一個旋轉的容器中，離心力會使得這些液體形成同心圓狀的多層，密度大的在外而密度小的在內，每層厚度可低至150微米，便於化合物擴散。通過控制旋轉加速或減速，還可以進行快速混合操作。此外，每層都可以單獨控制，從而可以在旋轉過程中添加試劑、採樣甚至去除整個層。利用這套反應系統，他們完成了藥用有機小分子的多步合成、酸鹼萃取分離等應用，證明了該系統的實用潛能。相關論文發表在
Nature 上，並被選為當期封面。
方法的靈感，來自於簡單的不混溶液體柱。有點類似於雞尾酒，不混溶的液體根據密度不同而分層。如果在多層柱的不同液層中添加適當的反應物，或許可以設計出連續的層間化學反應器。不過，如果要保持液體柱穩定，需要足夠厚的液層，這會導致試劑擴散時間過長。如何能讓液層變薄呢？答案其實很簡單，把液柱橫過來轉——於是，「離心機」登場了。
不混溶的液體，按密度大小順序，滴加到改裝後的離心機轉盤上的容器中。包括水相（W），含有不同濃度的鎢酸鈉（SPT）、偏鎢酸鈉（SMT）或氯化銫（CsCl）；有機相（四溴甲烷TBM、二溴甲烷DBM、1,4-二溴丁烷DBB和正癸烷D），含有不同顏色的有機色素，密度的細微差別決定了它們不同的位置，密度較高的物質在外層旋轉，而較低的則在內層。通過對液體的篩選和控制，可以組裝起20層以上的穩定液層。液體在離心機5400 rpm轉速下，各層保持穩定，隨著時間的推移，沒有交叉汙染。
在旋轉容器中，受到表面張力的離心力的作用，液體層厚度可以保持在150微米，而理論上可達到數十微米。在恆定轉速下，液體受轉動的影響，層間傳輸過程是純擴散的，非常緩慢。不過，通過周期性地減速和加速調節，可以使層變形並產生剪切力，在層邊界附近進行混合和乳化，而不會破壞整個疊層結構。最終，在數秒內實現層間的快速的輸送和高效混合。
旋轉液體層的穩定性，及混合和乳化。圖片來源：Nature
隨後，研究者利用這種「同心液體反應器」系統，實現了一系列有機反應。第一個例子是有機教材中常見的Wittig反應（下圖a）。首先，鏻鹽在甲苯層（相3）中原位生成後，逐漸轉移到水層（相2），並在水層中與碳酸鉀反應，形成不溶於水的內鎓鹽（ylide）。該內鎓鹽又遷移到二氯甲烷（相1）中完成Wittig反應。有趣的是，當水層較薄時（約1.5 mm），主要產物為二元酯（P2），而當水層較厚時（約3.5~4.5 mm），主要產物為一元單酯（P1）。類似地，第二個例子，通過兩步相轉移實現了鎮痛劑N-（4-乙氧基苯基）乙醯胺（又稱為非那西丁，Phenacetin）的合成（下圖b）。在第三個例子中，抗變形蟲藥物糠酸二氯尼特通過三次相轉移完成合成（下圖c）。
利用「同心液體反應器」實現多步有機合成。圖片來源：Nature「同心液體反應器」不僅僅可以實現多步有機合成，還可以完成高效的酸鹼萃取分離。只有幾毫米厚的有機層就可以使兩側pH相差14個單位的水層維持至少幾個小時。例如，下圖a中心有機層（相2）含有奎寧和4-硝基苯甲酸，兩側有兩個水層，分別溶解有0.5 M的HCl和NaOH。通過調節轉速周期性變化，1100轉/分和1130轉/分每10秒交替一次，就可以在酸性水相（相3）中萃取得到鹽酸奎寧，而鹼性水相（相1）中分離出4-硝基苯甲酸鈉鹽。1小時後核磁共振波譜顯示，中心有機層僅剩溶劑峰。類似的另一個例子，可以利用兩個不同酸鹼度的水相，模擬從發酵液中選擇性地提取胺基酸（下圖b）。
更大的團簇，如穀胱甘肽銀納米糰簇（AgNCs），藉助分子的親疏水性，也可以利用該裝置實現分離。相比於普通的離心分離，該過程更加清潔且安全。
「同心液體反應器」在納米分離中的應用。圖片來源：Nature如何利用液體密度、中間體溶解度等條件，設計出更多合理的多步合成與分離路線，甚至應用於更多實際場景，仍是一個有趣的挑戰。不過，該系統由離心機「升級」而成，轉速可以在750至5400轉/分之間調節，儀器成本被大大降低。各位「勞動密集型產業」的從業人員，在實驗室經費許可的條件下，要不要也嘗試一下呢？Concentric liquid reactors for chemical synthesis and separationOlgierd Cybulski, Miroslaw Dygas, Barbara Mikulak-Klucznik, Marta Siek, Tomasz Klucznik, Seong Yeol Choi, Robert J. Mitchell, Yaroslav I. Sobolev, Bartosz A. Grzybowski Nature,
2020, 586, 57-63, DOI: 10.1038/s41586-020-2768-91. Plutschack M. B. Pieber B. Gilmore K. et al. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Chem. Rev.,
2017, 117, 11796-11893. DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00183https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.7b00183
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