美國史丹福大學《Nature》秋水仙鹼合成的發現與工程化

很少有完整的途徑從植物中合成藥用化合物。因此，許多植物衍生療法是直接從藥用植物或植物細胞培養中分離出來的。一個最主要的例子是秋水仙鹼， 美國食品和藥物管理局（FDA）批准的應對來自Colchicum和Gloriosa物種的炎症疾病的治療的物質。

近日，來自於美國史丹福大學Elizabeth S. Sattely教授（通訊作者）結合了轉錄組學，代謝邏輯學和途徑重構的原理，闡明了近乎完整的秋水仙鹼生物合成途徑，而無需事先了解生物合成基因，測序的基因組或天然宿主中的遺傳工具。研究發現了用於生物合成N-甲醯基秋水仙胺的八個基因，其作為一種秋水仙鹼的前體，其中含有特徵性的螺環和藥效團。值得注意的是，作者確定了一種非典型的細胞色素P450，它可以催化產生明顯的秋水仙鹼碳支架所需的膨脹反應，進一步用新鑑定的基因工程改造生物合成途徑（總共包括16種酶）。這項研究為含有環庚三烯酚酮的秋水仙鹼生物鹼建立了一條代謝途徑，並為植物用於從簡單胺基酸生成複雜的生物活性代謝物的獨特化學方法提供了新的見識。相關論文以題為「Discovery and engineering of colchicine alkaloid biosynthesis」發表在Nature上。

論文連結

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2546-8

藥用植物是生物活性小分子的主要來源，是治療人類疾病的有效方法。一個突出的例子是Colchicum和Gloriosa植物物種的使用，這些植物幾百年來已經被用於治療炎症性疾病。其作用的產生主要是歸因於植物秋水仙鹼的生產，秋水仙鹼是一種生物鹼，已被FDA批准用於治療痛風和家族性地中海熱的急性病例。雖然還並不完全清楚它是如何調控微管動力學，降低在炎症中的效果，但秋水仙鹼的生物活性被認為是由於它與微管蛋白二聚體的相互作用和抑制微管生長。秋水仙鹼本身太過強大而不能用於化學療法，甚至對於痛風治療也必須嚴格服用一定劑量的秋水仙鹼以避免毒性。然而，秋水仙鹼與微管蛋白相互作用引起的抗有絲分裂作用使秋水仙鹼成為重要的研究工具，同時它已被用於鑑定人類染色體的數量，研究微管動力學以及誘導植物多倍體。

圖1.秋水仙鹼生物合成的預測總結。秋水仙鹼生物合成的途徑是基於廣泛的放射性同位素標記研究和從產秋水仙鹼的植物中分離的生物鹼的結構表徵。

圖2.通過表達相關性分析在公共G. superba轉錄組中鑑定的候選甲基轉移酶和細胞色素P450轉錄本

圖3.結合轉錄組和代謝組鑑定秋水仙鹼生物合成基因在G.superba中的表達

圖4.秋水仙鹼生物合成途徑的發現

圖5.動物初級代謝中N-甲醯基秋水仙胺的工程生物合成

總的來說，秋水仙鹼生物合成的最終代謝步驟仍需進一步研究。特別是先前的研究已經表明，N-脫甲醯基酶，N-去甲基化酶和N-乙醯基轉移酶可能轉化成秋水仙鹼。闡明這三個最終的生物合成轉化，以及早期秋水仙鹼生物合成中剩餘的未鑑定天然酶，將有助於最終確定對這種生物鹼在自然界中如何產生的了解。（文：Caspar）

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