切開DNA的魔剪，編輯基因組！揭開諾貝爾化學獎背後的秘密

2020-10-08 華爾街見聞

作者許超，歡迎下載「華爾街見聞」APP，即時見證歷史。

導讀：近年來火熱的CRISPR基因編輯系統，幫助兩位女性科學家斬獲了諾貝爾化學獎。這一革命性的發現為整個生物技術領域提供了無限可能。

當地時間10月7日，瑞典皇家科學院常任秘書戈蘭·漢松宣布，將2020年諾貝爾化學獎授予Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna，以表彰她們在「憑藉開發基因組編輯方法」方面作出的貢獻，兩位獲獎者將分享1000萬瑞典克朗獎金（約合760萬人民幣）。

Jennifer Doudna現為加州大學伯克利分校分子和細胞生物學及化學教授，以及霍華德·休斯醫學研究所的研究員，她與同事、德國柏林馬克斯·普朗克感染生物學研究所所長Emmanuelle Charpentier於2012年研究發現了CRISPR-Cas9基因編輯技術。

兩名研究者此前已因該突出貢獻獲得了以色列2020年沃爾夫醫學獎，該獎項長期以來被認為是諾貝爾獎的風向標之一。

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CRISPR背後的秘密

CRISPR基因編輯系統的故事還要從一座名為聖波拉（Santa Pola）的地中海小城說起。30年前，一位名為Francisco Mojica的年輕人在當地的一所大學開始攻讀博士學位，而他的研究對象，就是聖波拉海灘上發現的一種古細菌。

在分析這種古細菌的DNA序列時，年輕的Mojica觀察到了一個有趣的現象——這些微生物的基因組裡，存在許多奇怪的「回文」片段。這些片段長30個鹼基，而且會不斷重複。在兩段重複之間，則是長約36個鹼基的間隔。

對於這種具有規律性的重複，Mojica後來給它起了一個拗口的名字「常間回文重複序列簇集」（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats）。不過它的縮寫好記多了，它就是CRISPR。

為了尋找CRISPR序列的功能，Mojica教授每天都在資料庫裡痛苦地搜索，想要發現這些奇怪序列的意義。2003年，大海撈針般的探索，還真的給他找到了一片新天地！Mojica教授發現，一些大腸桿菌內的CRISPR序列，與一種叫做「P1噬菌體」的病毒的序列高度吻合。

顧名思義，噬菌體是一種能夠「吃掉」細菌的病毒，這一種噬菌體也的確能夠攻擊大腸桿菌。但有意思的是，Mojica教授所研究的這批大腸桿菌，竟能完全不受P1噬菌體的感染！

Mojica教授立刻意識到，這與人類的免疫系統何其相似！在人體裡，免疫系統會記住過去遇到過的病原體的模樣。等到病原體入侵時，就會對其發起攻擊。而在大腸桿菌細胞內，CRISPR序列也同樣能讓細菌記住噬菌體的模樣，抵抗病毒的感染。

在接下來的幾年裡，科學家們對CRISPR序列的作用做了進一步的完善，並闡明了它的詳細機理。原來在病毒感染細菌後，CRISPR序列會喊來幫手，形成一個具有核酸切割能力的複雜結構，並最終切斷病毒的DNA。對於細菌來說，這是從源頭清除病毒感染的好方法。

但對生物學家來說，這套細菌的「免疫系統」，讓他們看到了精準切割DNA的希望！或許，它能被開發成為一種高效的基因編輯方法。

2012年，維也納的Emmanuelle Charpentier教授與加州大學伯克利分校（UC Berkeley）的Jennifer Doudna教授在《科學》雜誌上發表了她們的發現，確認她們所設計的CRISPR-Cas9基因編輯系統（Cas9是一種能切割DNA的內切酶）能在DNA的特定部位「定點」切開口子。在論文中，她們也指出將來有潛力利用這個系統，對基因組進行編輯。

Emmanuelle Charpentier教授與Jennifer Doudna教授報導的CRISPR基因編輯系統

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爭議與發展

作為基因技術中最銳利的工具之一，CRISPR/Cas9」基因剪刀」可以方便研究人員精確地改變動物、植物和微生物的DNA。她們的研究為發現治療當前不治之症的新方法鋪平道路，從而使醫學產生革命性的變化。

基因編輯是一種永久改變DNA的方法，可以從根源上解決基因疾病。它還可以廣泛用於其他用途——從攻擊蚊子身上的瘧疾到培育更耐寒的作物。CRISPR則是一種工具，它幫助研究者在活細胞內精確地找到一段DNA，並將其切片，使科學家能夠打開或關閉基因，修復或替換它們。它已經被用於實驗室，並在治療癌症和其他疾病的早期測試中。

與以往的基因組編輯技術相比，CRISPR/Cas9在疾病治療前景優勢非常明顯：它的設計和製造極其簡單，技術門檻很低（只需要設計一段幾十個鹼基構成的CRISPR序列）；它的打擊效率非常高，甚至可以實現一次發射、多重打擊（可以一次基因治療使用多個CRISPR片段，同時修改幾個疾病位點）；它的打擊方式更加多樣化（人們已經證明，使用CRISPR、Cas9技術，可以對特定基因組位點實現刪除、修復、替換等等功能）。

高效便捷也使得CRISPR/Cas9技術具備廣泛的市場價值。

有市場分析認為，幾年之內以CRISPR為基礎的基因組編輯市場會達到每年數十億美元的市場規模。而更樂觀的估計則認為，這是一個年銷售額接近500億美元的龐大市場。

巨大的市場價值也使得圍繞著CRISPR的爭議也不少。自這項技術問世以來，有關CRISPR基因編輯技術的專利就一直是個熱議的問題，迄今也沒有得到完美解決。

* 部分內容綜合自藥明康德

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