姜世勃團隊研發出新型mRNA新冠疫苗

2020年8月5日，復旦大學姜世勃教授，New York Blood Center 的Lanying Du等人在Cell Research在線發表題為「A novel receptor-binding domain(RBD)-based mRNA vaccine against SARS-CoV-2」的研究成果。

該研究通過合成包裹了能夠編碼SARS-CoV-2受體結合區331-524aa的mRNA脂質體納米顆粒作為疫苗候選開展疫苗評價。研究結果表明，該新型候選疫苗能夠有效誘特異性導體液免疫及細胞免疫應答，且能夠產生針對SARS-CoV-2的中和抗體及SARS-CoV 假病毒水平的交叉中和抗體。同時合成了以S蛋白S1亞單位14-660aa的mRNA脂質體納米顆粒開展比較性研究。

姜世勃教授所領銜的科研團隊在開展SARS-CoV科研攻關時首次提出受體結合區RBD的概念，並長期開展RBD相關研究。尤其在冠狀病毒方面，發表多篇SARS-CoV和MERS-CoV相關重要論文，為以RBD為靶點的新型病毒藥物及疫苗奠定了重要基礎。

新冠疫情發生後，團隊迅速開展RBD相關研究，全面解析了SARS-CoV-2 RBD的生物學特性。該研究證明RBD可以作為SARS-CoV-2新型mRNA疫苗的研究靶點。

體外研究首先證明了RBD-及S1-mRNA-LNP的表達，通過在N短插入mCherry標籤，轉染人，猴子，蝙蝠來源的多種細胞系，通過FACS檢測mCherry螢光信號證明了RBD-mRNA-LNP的高效穩定表達。在穩定性方面，在4℃及25℃條件下能夠保持穩定，且RBD-mRNA-LNP的穩定性優於S1-mRNA-LNP。

小鼠免疫研究中，研究人員全面評價了體液免疫應答。首先新型RBD-mRNA疫苗能夠有效誘導濾泡輔助性T細胞濾泡輔助性T細胞（Tfh），生發中心B細胞（germinal center (GC) B cell），漿細胞(plasma B cell)/抗體分泌細胞。Tfh細胞遷移到淋巴結的B細胞區，在那裡它們與B細胞相互作用以產生生發中心；在生發中心，B細胞產生並釋放特異性靶向病原體的高親和力抗體。

抗體生產是機體適應性免疫應答的一個重要部分，是疫苗有效性的重要指徵。在體液免疫應答方面，分析了RBD特異性IgG、IgG亞類，及SARS-CoV-2中和抗體。

結果表明二次免疫後，與S1-mRNA-LNP相比，RBD-mRNA-LNP能夠有效誘導產生高水平的特異性抗體及中和抗體，且能夠維持兩個月以上的穩定水平。免疫血清能夠有效抑制SARS-CoV-2RBD蛋白與受體細胞結合，證明了該疫苗所誘導產生的抗病毒感染能力。

細胞免疫應答方面，能夠有效刺激機體產生RBD特異性的Th1型 CD4+ 及CD8+ T 細胞免疫應答。同時比較了不同免疫途徑，不同免疫劑量的免疫效果。

New York Blood Center Lindsley F.Kimball 研究中心博士後太萬博博士，張秀娟博士為論文的共同第一作者。復旦大學姜世勃，紐約血液中心Lanying Du為論文的共同通訊作者。該研究得到了美國國立衛生研究院及New York Blood Center資助。