課文總是記不住?科學家揭示記憶裡的平行宇宙

出品：科普中國

製作：潘宇昕 （中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

高三的表妹最近記性不太好，今天背的課文明天就忘，為此非常頭疼，常常向我吐槽。一天她突發奇想地問我能不能把這種情況反轉一下，也就是說今天背的東西今天先忘記掉，等到考試那天再回想起來。

和大多數讀者一樣，筆者對這個想法莞爾而笑，但仔細一想，卻發覺這並不違反基本的科學原理。

表妹的問題在於短期記憶不錯，能記住今天背的課文；但長期記憶欠佳，過了一段時間就忘記了。而她希望的狀態則與現狀相反，盼望能將自己的短期記憶和長期記憶互換，即雖然今天背的課文今天記不住，但是隨著時間的推移，長期記憶將慢慢鞏固，到考試那天就能下筆如有神了。

關鍵問題就在於，長期記憶是否需要短期記憶作為基礎？或者說短期記憶是否是通向長期記憶的一個中間步驟？抑或長期記憶和短期記憶是兩個相對獨立的過程，可以平行運作？

這個問題的答案其實並不是顯而易見的，不同的理論和學派至少爭論了有半個多世紀。

大鼠實驗：揭開記憶平行宇宙的面紗

根據記憶持續的時間尺度可以粗略地將其分為僅僅持續數秒到若干小時的短期記憶（short-term memory）以及更長時間尺度的長期記憶。也有人將長期記憶繼續細分，其中一部分持續長達若干月，甚至銘記終身的被稱作持久記憶（long-lasting memory），而較短的部分則是研究較多的所謂長期記憶（long-term memory）。

△圖表 1記憶鞏固的階段（圖片改編自參考文獻(1)）

於上世紀中葉提出的雙痕跡假說（dual-trace hypothesis）認為長期記憶起源於短期記憶(1)。後者的潛在機制是神經元間循環往復的電活動交流，而這些活動固化下來就變成了長期記憶。很多實驗的結果與此假說一致，如一些藥物可以影響長期記憶，但不影響短期記憶。

不過後來也漸漸出現了一些與之相悖的實驗結果。例如有人用伸腳抑制性迴避實驗來檢測大鼠的長期和短期記憶。

△圖表 2伸腳抑制性迴避實驗。訓練時大鼠放在高臺上，下地就會受到電擊。測試時它如果記得被電擊的不愉快經歷則會不情願下地或者下地速度減慢。

圖片來源：作者改編

具體來說，就是將大鼠放在一個高而狹小的臺子上，臺子下面是鋪了金屬網格的地面。由於臺子過小，大鼠站立不穩就會慢慢伸腳下探到地面。當它四腳落在金屬網格上時，會受到網格的電擊，這對它是一個負面的刺激。經過不同的時間之後再次將大鼠放在小臺子上，這時可以通過記錄它四腳落地的時間來量化大鼠的短期記憶（1.5小時之後測量）和長期記憶（24小時之後測量）。

因為如果大鼠記得電擊的經歷，會更加不願意下降到地面，就會下降得更加緩慢。下降得越快說明其遺忘得越多，反之下降得越慢則說明其記住得越多。

研究發現，如果在大鼠落地接受電擊以後，馬上在其海馬體或內嗅皮層（大腦中與記憶相關的部位）注射多種藥物（如蠅蕈醇）會產生奇妙的效果，即不影響其短期記憶，而卻影響其長期記憶。這些結果提示長期記憶和短期記憶也許不是串聯的關係，可能是相對獨立的並行關係(2)。

海兔實驗：不同記憶的形成機理是怎樣的？

為了深入探究長期記憶與短期記憶的機理，生物學家坎德爾選中了海兔作為研究對象，因為相比於人腦有上千億個神經元，海兔僅有2萬，而且和學習直接相關的中樞神經細胞不超過100個。

除此以外，海兔還擁有其它諸多優勢。比如它的細胞很大（直徑可達1毫米），可以肉眼觀察，也可以直接注入多種化合物用於標記等。這使得海兔成為了研究學習記憶的一個低門檻的好工具(3)。

海兔的縮鰓反應的敏化作用可以作為一個研究學習記憶的好方式，它能模擬短期記憶（單個電擊所致的敏化作用持續時間較短）和長期記憶（多個電擊所致的敏化作用持續時間長）。

△圖表 3一個簡單的學習行為。A是海兔背部俯視圖，輕觸虹吸管會誘導其縮鰓。如果觸摸其虹吸管的同時在其尾部施加一個電擊，則縮鰓反應會增強，稱作敏化作用。B如果反覆訓練多天，則這種敏化作用會變得更強，並能持續多日。

圖片來源：改編自參考文獻(3)

研究首次發現，長期記憶的形成需要蛋白質合成，而短期記憶不需要蛋白質合成。

在海兔的縮鰓敏化過程中，感覺神經元和其下遊運動神經元之間的突觸連接發生了強化，使得同樣的感覺刺激相同程度地激活了感覺神經元。但是下遊的運動神經元可以通過更強的突觸接收到更強的上遊的輸入，從而做出更強烈的行為反應。

因此可以認為，記憶就存儲在感覺神經元和運動神經元之間的突觸裡，只是長期記憶和短期記憶實現的方式有差別。相同之處是他們都需要5-羥色胺這種信號分子，並由此在形成突觸的細胞裡引發一系列生化反應。

不同點是這些反應有個本質區別：短期記憶只是誘發了鈣離子大量湧入感覺神經元時，神經元會傾向於釋放更多的遞質，從而使突觸後運動神經元產生更大的反應。這種過程是暫時的，很快感覺神經元釋放遞質會恢復正常水平，敏化作用減弱。

反之，如果這些生化反應誘導感覺神經元合成蛋白質，最終以此為原料生成了新的突觸，那麼從感覺神經元到運動神經元的突觸強度就會得到長期增強，直到突觸又消亡，這也就是所謂的長期記憶了。

5-羥色胺在此過程中具有雙重作用。由於它是在突觸附近局部釋放，一方面它可以誘導突觸傳遞效率發生變化，產生短期記憶；另一方面當細胞啟動新蛋白質合成過程時，5-羥色胺的信號能夠利用新合成的蛋白質，標記到底是哪些突觸需要增強，從而有針對性地增強這些和新記憶形成相關的突觸，或者在相關細胞之間特異性地產生和新記憶相關的新突觸。

因此在這個案例中，5-羥色胺才是海兔長期記憶和短期記憶的交匯點，它指示了需要被強化的突觸是哪一些，而這是因記憶內容而異的（不同的記憶需要被存放在不同的突觸裡）。

故大致可以理解為5-羥色胺提供了記憶的內容，其餘很多過程都是長期記憶和短期記憶各做各的，平行開展。

人類的記憶更複雜，可以用這種原理解釋嗎？

當然也有人可能會覺得這個過程太過簡單，和人類複雜的記憶現象不可同日而語。

△圖表 4陳述性記憶與非陳述性記憶。周末筆者去江邊釣魚，江上百舸爭流，半天下來收穫頗豐，這個記憶就屬於陳述性記憶（如左圖）。右圖所示釣魚技能則是非陳述性記憶，因為它不好描述，即使說不出為什麼，但是高手一釣一個準。

圖片來源：作者改編

科學上有兩種記憶，一種是陳述性記憶，一種是非陳述性記憶（比如感知和運動技能的訓練，不必有意識地回憶過往的事件）。上述海兔的案例屬於簡單的非陳述性記憶，而更為高級的陳述性記憶一般被認為和海馬體中的突觸可塑性相關，包括長時程增強和長時程抑制。

這些可塑性分為不需要蛋白質合成的早期和需要蛋白質合成的晚期等若干階段，其時間尺度分別和短期記憶和長期記憶不謀而合，讓人禁不住聯想這些突觸間的變化和記憶之間的關係。一系列的實驗證據支持了這樣的猜想。

雖然陳述性記憶和非陳述性記憶從行為表現到內在機制都具有巨大的差異，但是它們都可以分為長期和短期記憶，並且規律驚人地一致，比如：

解釋海兔學習記憶的長時程易化（LTF）分為短期過程和長期過程，而解釋陳述性記憶的長時程增強（LTP）也可以分為早期和晚期，它們都被分別認為是短期和長期記憶的基礎；

短期記憶不需要蛋白質合成（相反，它是通過讓上遊神經元釋放更多遞質，以增強連接來實現突觸強度改變的），而長期記憶需要蛋白質合成（並且形成新的突觸）。

生物為什麼要形成不同的記憶？

不過，為什麼生物需要同時進行兩個不同的過程，分別來實現長期記憶和短期記憶呢？

也許只有當刺激到達一定的強度才能激活一系列信號轉導機制，並發動蛋白質合成，產生長期記憶。這時的刺激都是對生物的生存比較重要的。

相反，當刺激不是那麼強烈的時候，也許它對生物的生存不那麼重要，沒必要花費資源去長期記住這些刺激，那麼蛋白質合成就未被啟動，也就沒有形成長期記憶，只形成短期記憶了。

回到文章開頭的問題，鑑於長期記憶和短期記憶的機制存在相互獨立的部分，如果恰好抑制掉了短期記憶那獨有的一部分，則理論上是可能表現出今天背了課文記不住，考試那天往事栩栩如生的狀態，只是技術上要實現這種特異性的抑制恐怕還不是一朝一夕的事。

△圖表 5長期記憶中前額葉皮層和海馬體進行著相反的過程。前額葉皮層中和記憶相關的細胞從不活躍變成活躍狀態，突觸增加，而海馬體中和記憶相關的細胞則從活躍狀態變成不活躍狀態，並且突觸減少。

圖片來源：改編自參考文獻(4)

最後筆者打算講幾句題外話：長期記憶可以分為更細緻的階段，也許分別對應於類似開頭提到的長期記憶和持久記憶。在這個轉化過程中，人們認為記憶從海馬轉移到內側前額葉皮層進行更持久的記憶，一方面海馬體內的突觸強度在下降，另一方面前額葉皮層的突觸強度在上升(4)。看起來好像長期記憶裡面也有多個平行宇宙在各司其職。

參考資料：

1. Lechner HA, Squire LR, Byrne JH. 100 Years of Consolidation— Remembering Müller and Pilzecker. Learn Mem. 1999 Mar 1;6(2):77–87.

2. Izquierdo I, Medina JH, Vianna MRM, Izquierdo LA, Barros DM. Separate mechanisms for short- and long-term memory. Behavioural Brain Research. 1999 Aug 1;103(1):1–11.

3. Kandel ER. The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses. Science. 2001 Nov 2;294(5544):1030–8.

4. Tonegawa S, Morrissey MD, Kitamura T. The role of engram cells in the systems consolidation of memory. Nat Rev Neurosci. 2018 Aug;19(8):485–98.

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