Nat Comm | 致癌基因具有獨特的表觀遺傳學修飾模式

2020-11-14 BioArt

責編 | 酶美


腫瘤基因的精準識別目前依然是一項極具挑戰性的任務。基因突變與表觀修飾變化會導致腫瘤的發生。目前，大多數已知的腫瘤驅動基因都是通過獲得功能的基因突變所識別的，但是對其表觀特徵的變化還知之甚少，這也是腫瘤表觀遺傳學的熱點研究領域之一。基因轉錄調控依賴於組蛋白上的表觀遺傳學修飾。表觀組蛋白修飾可以分為表觀抑制修飾（H3K27me3等）和表觀激活修飾(H3K4me3等)。表觀抑制修飾H3K27me3是由Polycomb蛋白複合體2（PRC2）修飾的，目前還不完全清楚其抑制基因表達的功能機制及其在腫瘤中的變化機制。近幾年，基於基因組測序技術的發展，數百萬DNA突變位點已經從上萬對腫瘤與正常樣本的對比分析中檢測到。但是只有少量的突變位點會導致腫瘤驅動基因的功能變化。一些腫瘤驅動基因很少發生基因突變，但可以因為表觀修飾的變化而在腫瘤發展過程中扮演至關重要的作用。編碼基因上的突變可以通過分析對編碼序列的影響推斷其功能後果，而非編碼基因上的突變後果則難以分析判斷。因而，抑鬱DNA突變分析的檢測方法難以獲得完整的腫瘤基因名單，尤其難以識別非編碼致癌基因。


近日，美國康奈爾大學休斯敦衛理公會研究所陳開富教授團隊在Nature Communications雜誌上在線發表題為Broad genic repression domains signify enhanced silencing of oncogenes的研究成果。這項研究通過整合分析11596個表觀組數據和8200多對腫瘤-正常樣本基因突變數據，發現致癌基因上傾向出現極為寬廣的表觀抑制修飾H3K27me3，證明該修飾模式可以用於有效識別與基因突變無關的腫瘤驅動基因。



該團隊的研究顯示，在CD4+ T 細胞等正常細胞中，一些著名的腫瘤驅動基因上出現很寬範圍的H3K27me3修飾，但是一些其他基因上卻僅出現較小區域的H3K27me3修飾。具有寬域H3K27me3的基因顯著富集到已知的腫瘤驅動基因。H3K27me3的寬度與基因長度並不完全正相關。雖然具有寬域H3K27me3的基因傾向於是長基因，但是長基因中只有很少的一部分基因具有寬域H3K27me3。具有寬域H3K27me3的基因上也顯著富集大量處於受抑制狀態的順式調控元件。致癌基因上的寬域H3K27me3在各種不同的正常細胞中具有很高的保守性。而在腫瘤細胞中，致癌基因上寬域H3K27me3的顯著變短或消失伴隨著轉錄激活。


基於這些特徵，該團隊提出一套基於表觀修飾特徵識別未知致癌基因的新方法，利用乳腺和前列腺腫瘤H3K27me3數據預測出420個乳腺致癌基因，213個乳腺致癌lncRNAs和232個前列腺致癌基因。基於CRISPR-Cas9和腫瘤表型分析的驗證實驗顯示該方法預測的基因顯著影響細胞的腫瘤表型。該研究工作提出了一個基於表觀遺傳修飾模式識別腫瘤驅動基因的嶄新方向。


美國康奈爾大學休斯敦衛理公會研究所陳開富博士和美國西北大學曹圻博士為此項研究共同通訊作者，趙東宇博士及張麗麗博士為本論文並列第一作者（陳開富、張麗麗、趙東宇團隊現已喬遷加入波士頓兒童醫院及哈佛大學醫學院）。


原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18913-8#Sec32


製版人：十一

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