作者：魏秀峰，薛曉寒，吉林大學口腔醫（學）院口腔黏膜科
肉芽腫性唇炎（granulomatous cheilitis，GC）是由Miescher於1945年首先提出的，又稱米舍爾肉芽腫性唇炎。有學者認為，GC是梅-羅症候群（Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS）的單症狀型；更多學者認為，GC和MRS均歸屬於口面部肉芽腫（orofacial granulomatosis，OFG）；也有報導提出，GC可發展為克羅恩病或與克羅恩病伴發。
由於GC出現反覆發作或長期不愈的唇腫，嚴重影響患者美觀而受到了重視。基於GC病因及發病機制複雜、治療較難，本文就GC的臨床特徵及診治進展做一綜述，以期對口腔臨床醫生提供相關指導和幫助。
1.GC的定義和臨床表現
GC是一種以唇部肥厚腫脹為特徵的慢性炎症性疾病，組織病理學特徵為非乾酪化類上皮細胞肉芽腫，是OFG的一種亞型。OFG是由Wiesenfeld於1985年首先提出，泛指所有局限於口腔及頜面部組織的肉芽腫性病變（但不包括已經確定的肉芽腫性病變的系統性疾病如結節病或克羅恩病），是由非乾酪性肉芽腫性炎症引起的口面部腫脹。OFG還可見於MRS，由於MRS指復發性口面部腫脹、復發性面癱、裂舌三聯徵，而GC指單純的唇部肥厚腫脹，因此，GC也曾被認為是MRS的單症狀型。
GC在人群中的發病率約為0.08%，發病無種族和性別傾向，在所有年齡段都有發病，但最常見於成年人，發病高峰在20～40歲。GC臨床表現為上下唇均可發病，以上唇為多，腫脹多先從唇的一側開始，逐漸向另一側蔓延，如果是牙源性感染引起的GC，唇腫常從感染源側開始。腫脹區的唇紅黏膜顏色正常，反覆腫脹後顏色轉為暗紅色。腫脹的唇組織觸之有墊褥感，以無痛、無癢、壓之無凹陷性水腫為特徵。病變初期通常腫脹有自限性，可在幾小時或幾天內自行消退；但隨著復發次數的增加，腫脹會消退不完全或不消退，呈持續性的腫脹狀態；嚴重時唇腫可至正常的2～3倍形成巨唇，唇部出現左右對稱的瓦楞狀縱行裂溝，並可見滲出和結痂。腫脹如持續進展也可波及臨近皮膚黏膜區。
2.GC的病因
GC的病因及發病機制目前尚不明確，學者們提出了以下幾種不同的病因。
2.1遺傳易感性
某些病例顯示常染色體顯性遺傳模式，基因定位於9號染色體p11。
2.2免疫學因素
GC是一種慢性炎症性疾病，主要是Th1介導的遲發性變態反應。可能由於對各種抗原的反應，唇黏膜固有免疫力發生局部改變，這些抗原的多元性會導致持續的肉芽腫反應。
2.3過敏因素
有些病例懷疑是對牙科材料、食品和食品添加劑、紫外線輻射過敏導致，但因果關係尚不明確。
2.4微生物因素
幾種微生物感染被認為是導致免疫反應失調的最終因素，包括分枝桿菌、鏈球菌、單純皰疹病毒、白色念珠菌、伯氏疏螺旋體等。隨著結核分枝桿菌和類結核分枝桿菌DNA在克羅恩病、結節病、結核等肉芽腫性疾病患者病變中被提取，其在OFG中的作用也受到關注，但這些微生物在GC發病機制中的作用仍不確定。
2.5牙源性感染因素
最近有研究發現，多數GC患者口腔內存在牙源性感染病灶，僅單純處理感染病灶後唇腫脹明顯消退，提示GC與牙源性感染病灶密切相關。
2.6其他
也有文獻報導，GC與克羅恩病、結節病有關。
3.GC的診斷與鑑別診斷
根據病史及上述臨床表現可做出GC的診斷，但確診還需要組織病理學依據。GC的組織病理表現為：以非乾酪化類上皮細胞肉芽腫為特徵，淋巴細胞、漿細胞等慢性炎細胞浸潤至肌層黏膜腺、血管、淋巴管周圍，膠原腫脹，基質水腫，血管擴張增厚等，但也有標本無特徵性肉芽腫，僅有間質和血管改變。需與以下疾病進行鑑別診斷。
3.1唇部血管神經性水腫
屬於Ⅰ型變態反應，發病迅速，腫脹在十幾分鐘內形成，觸之無墊褥感，唇紅黏膜顏色正常或微紅，過敏源消除後腫脹可在數小時或1～2d內完全消退，一般不留痕跡。
3.2牙源性感染引起的唇部急性炎症
近期有明確的病灶牙以及明顯的感染史，牙科檢查可見臨近唇腫處有明確的患牙或感染灶，局部有明顯紅、腫、熱及壓痛或叩痛。
3.3克羅恩病
患者有反覆發作的腹脹、腹痛、腹部腫塊，大便次數增多，腹瀉、膿血便。晚期可出現腸梗阻甚至腸穿孔，出現劇烈腹痛、嘔吐、便秘等胃腸道症狀。腸道內窺鏡檢查可見腸管狹窄、息肉。X線檢查示腸管狹窄呈「香腸狀」，可見小息肉樣或卵石樣充盈缺損，表現為典型的「卵石徵」。
3.4結節病
全身各個系統均可受累，最常侵犯肺部，其次是眼、皮膚、淋巴結。肺部CT表現為肺門縱隔淋巴結腫大，多髮結節，患者可有咳嗽或無症狀，並可有廣泛的肺實質纖維化，嚴重時出現肺功能不全；眼病變為慢性虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎；肝、脾大，心、腎等器官亦受損；骨肉芽腫表現為指、趾關節病，在X線片上如囊腫樣改變或海綿狀空洞；血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）增加；Kveim試驗陽性；結核菌素試驗大多數為陰性或弱陽性。血沉加快、嗜酸細胞增加、貧血、血鈣升高、血清免疫球蛋白增高、鹼性磷酸酶增高等。
3.5結核
口腔結核性潰瘍多有口腔外部結核病史或結核接觸史；口腔潰瘍深大而有潛掘性，疼痛劇烈；病理表現有乾酪樣壞死的結核性肉芽腫結節；結核菌素試驗呈陽性，可自病變處培養出結核分枝桿菌；胸部X線檢查可見肺結核表現；抗結核治療可取得療效。
4.GC的治療
由於GC的病因和發病機制尚不清楚，目前還沒有明確的治療方法。治療原則主要以對症、抗炎、抗增生為主。近年來，對於牙源性感染引起的GC，通過對感染源的治療，收到了較好的療效，但對於原因不明的患者，過去使用的許多治療方法已被證明療效不佳，包括氯喹、磺胺藥、抗組胺藥、異煙肼和雷射照射等。儘管已報導有多種方法治療GC，但文獻中尚無統一或可預測的成功模式。
4.1對因治療
主要是牙源性感染病灶治療。近年來，在GC患者中，有一部分患者存在著牙源性感染，最常見的是慢性根尖周炎，其次是牙周炎、牙齦炎等，僅通過治療牙源性感染的病灶，大部分患者唇腫可消退或消失，其機制可能是通過治療牙源性感染病灶，消除了引起免疫反應的抗原，中止了遲發性變態反應，唇腫消退。因此，對GC患者，一般通過牙體、牙周的檢查及X線檢查，找出感染源，通過治療牙源性感染病灶，患者唇腫可消退或消失。有研究報導，GC與牙源性感染病灶密切相關，因此消除牙源性感染病灶可作為治療GC的重要措施。
4.2局部治療
糖皮質激素類藥物局部應用是GC的經典療法，且一直是許多GC治療方案的基礎藥。局部應用的藥物主要有：曲安奈德、醋酸氫化可的松、潑尼松龍等注射液。主要機制為抗炎、免疫抑制和抑制成纖維細胞增殖，從而抑制肉芽組織形成。其中曲安奈德作為長效糖皮質激素，病灶內局部注射取得良好療效的報導有很多，單次劑量為10～20mg，注射間隔從數周至數月不等。儘管使用這種藥物已獲得很好療效，但通常是暫時的，目前尚無大型研究證實糖皮質激素在GC中的長期療效。
4.3全身治療
4.3.1糖皮質激素
儘管服用糖皮質激素有一定療效，然而長期反覆應用會帶來較多不良反應，如胃腸道反應、骨質疏鬆、多尿、失眠等，因此不推薦作為首選方案，但局部應用效果不佳者可口服潑尼松作為全身治療，一般採用小劑量、短療程方案（10～30mg/d，服用1～3周）。
4.3.2抗微生物類藥物
氯法齊明（Clofazimine）是一種吩嗪類衍生物，又名氯苯吩嗪，具有抗菌、抗炎和免疫調節作用，可用於治療麻風病、壞疽性膿皮病和盤狀紅斑狼瘡等。Podmore等於1986年首次在GC中使用，證實該藥物是治療GC的有效方法。後多個病例報導其治療GC療效明顯，使用劑量為每日1次，每次100mg，口服，10d後減量為每周100～200mg，持續2個月後停藥。但氯法齊明的不良反應呈劑量依賴性，表現為皮膚紅銅樣色素沉著、胃腸道不適，也有產生肝毒性的報導。
研究表明，療效較為突出的還有二甲胺四環素（100mg/d）和羅紅黴素（150～300mg/d）；另有報導使用甲硝唑成功治癒GC的病例，特別是對於頑固性GC效果顯著。
4.3.3抗腫瘤抗生素藥物
最近有研究發現，平陽黴素聯合地塞米松局部注射治療GC，所有病例唇腫脹均得到改善，部分病例面部腫脹亦得到一定程度緩解，且能有效控制GC復發。平陽黴素作為一種抗腫瘤抗生素藥物，治療GC的機制可能是在唇部局部積聚，直接幹擾新陳代謝，使血管閉塞，血運缺乏，細胞不能增生，導致局部組織纖維化並逐步萎縮。
4.3.4免疫調節劑
因福利美單抗（infliximab）是一種針對腫瘤壞死因子（TNF）-α的嵌合單克隆抗體，已證實在克羅恩病的治療中有效，可在每次3～5mg/kg的劑量範圍內用於治療GC，其機制可能與中和TNF-α的促炎作用有關；同樣，沙立度胺（反應停，thalidomide）也有特異性抑制TNF-α的作用，Thomas等曾用沙利度胺成功治療GC患者。儘管這2種藥物可靶向抑制TNF-α，有望成為未來治療的有效途徑，但它們在治療GC的長期安全性和有效性上仍有待觀察。
有幾例關於使用甲氨蝶呤治療GC的病例報告，劑量為5～10mg/周；另有病例報告表明，具有抗免疫細胞增殖效應的富馬酸酯（fumaric acid esters，FAE），以120～720mg/d的劑量可用於治療GC；曲尼司特（tranilast）因可抑制肥大細胞中的化學介質釋放而用於治療結節病和過敏性疾病，已被用於GC的治療。Chiba等報導了2例用曲尼司特和酮替芬成功治療GC的病例，劑量分別為200～400mg/d和2mg/d。
4.3.5抗組胺藥物
抗組胺藥物主要是控制速髮型變態反應，減少毛細血管擴張引起的局部腫脹。常用的藥物有特非那定、氯苯那敏、氯雷他定等。該類藥物都有一定的中樞鎮靜作用，適用於自主神經系統調節紊亂的患者，服用後有乏力、嗜睡等副反應。
4.4手術治療
嚴重或變形性GC可通過唇部整形術進行外科手術治療，將病變嚴重的唇組織去除，可有效地恢復功能和外觀，但因其無法去除病因，術後極易復發，需採取其他治療以防止復發。須權衡手術和其他治療方法的利弊，一般僅對於那些嚴重受損或由於GC而功能受損的患者，才選擇手術。
4.5雷射治療
有學者用雷射照射治療MRS［鎵-鋁-砷半導體雷射（波長820nm）合併氦-氖雷射（波長632nm）］，發現90%的患者口面部腫脹明顯改善，且能有效控制復發。
4.6中醫中藥治療
中醫認為，唇部腫脹與溼阻、血瘀、風邪、痰結有關。因此，以健脾化溼、活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒為治則，可服用此類功效的中藥。例如：山茱萸、白朮、茯苓、穿山甲、防風、荊芥、半夏、牛蒡、蒲公英等。
總之，GC的病因和發病機制尚不明確，在治療方法上也無統一的方案。分析查找病因進行綜合治療有助於提高治療效果。對於有明確牙源性感染的患者，去除牙源性感染及與牙有關的病灶後，唇腫可消退或消失，這對GC的治療方面有一定指導意義。
來源：魏秀峰,薛曉寒.肉芽腫性唇炎的臨床評估及診治進展[J].中國實用口腔科雜誌,2019,12(12):720-724.
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