人能「長生不老」嗎?表觀遺傳學揭秘長壽,衰老有望被逆轉!

文章來源：用心科普抗衰老知識的公眾號「時光派」

撰稿人：時光派研究所

近日，我國的科學家團隊在著名期刊《Nature Review》上發表綜述「The aging epigenome and its rejuvenation」，從表觀遺傳角度逐一分析了目前所有主流延壽策略的作用原理。

一、新陳代謝控制

以熱量限制（CR）為代表的膳食限制是一種簡單且不具有侵入性的新陳代謝控制方式。已有兩項大型臨床試驗顯示，熱量限制可降低衰老相關的生物標誌物，並減少多種癌症和心血管疾病的風險因子。更重要的是，它對成年人的多種幹細胞具有保護作用。

雖然關於其機制的研究主要針對能量代謝調控迴路（如胰島素/IGF1信號和mTOR），但越來越多的數據顯示它也可以通過影響DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA剪切來延緩衰老導致的表觀遺傳變化。

熱量限制對衰老的影響同時也體現在生物鐘上。小鼠表皮幹細胞和肌肉乾細胞中的白日轉錄組會隨著衰老發生重編程，改變基因表達傾向。這種年齡相關的轉錄組重編程可以被長期的熱量限制所抑制。

請輸入圖片描述細胞重編程

二、細胞重編程

體細胞通過多種重編程策略能夠恢復多能性，在一項實驗中，研究人員對小鼠的體細胞核進行了OSKM-重編程，使其恢復到胚胎狀態，由這個胚胎發育而來的成年小鼠並沒有表現出任何早衰症狀。因此，細胞重編程可能具有重設衰老時鐘的能力。

從百歲老人和早衰症患者體內獲得的纖維母細胞都可以被誘導為誘導性多能幹細胞（iPSCs）。在體細胞重獲多能性的同時，端粒長度，基因表達譜，氧化應激和線粒體代謝功能等衰老相關特徵都會被重置。在表觀遺傳方面，OSKM的表達會引起大範圍的染色質重組。並且OSKM在與多種轉錄因子和表觀遺傳酶的協助下可以改變染色質的結構，更改染色質景觀。

最為關鍵的是，在重編程引發的逆轉細胞衰老的過程中，表觀遺傳的逆轉發生於細胞功能逆轉之前，並且抑制H3K9me3甲基轉移酶等表觀遺傳因素會大幅減弱衰老細胞被逆轉的程度。這些發現皆說明表觀遺傳在細胞重編程的逆衰老機制中有扮演著重要角色。

三、異時異種共生

異時異種共生是一種通過外科手術將年輕和老年動物的循環系統接合在一起的研究手段。通過這種方式，接受手術的雙方可以互換血液中的免疫細胞和分泌因子。異時異種共生能夠緩解老年小鼠多種衰老相關的免疫應答衰退，並減輕幹細胞衰竭，最終改善多種組織中年齡相關的功能障礙。

異時異種共生逆轉衰老的具體機制目前還不明朗，多數研究結果認為纖維細胞成長因子21（FGF21)是其中的關鍵因素之一。不過，根據「異時異種共生能恢復老年幹細胞的分子特徵至年輕狀態「這一發現，有理由認為老年小鼠的微環境受到了年輕小鼠循環系統的影響，降低了年齡相關的表觀遺傳變化。異時異種共生能夠逆轉老年小鼠失衡的表觀遺傳狀態也從側面支持了此假說。

四、藥物抗衰老

以二甲雙胍和雷帕黴素為代表的抗衰老藥物表現出色，二甲雙胍通過調節AMP活化蛋白激酶（AMPK），調控HATs、HDACs和DNMTs等多種表觀遺傳酶的活動。通過恢復AMPK對TET2的磷酸化過程，穩定TET2，二甲雙胍還能防止5-羥甲基胞嘧啶（與DNA去甲基化有關）水平變化。雷帕黴素則可以減緩小鼠幹細胞中衰老相關的表觀遺傳特徵的積累。

其他抗衰老藥物還包括阿司匹林。它的代謝產物水楊酸能夠抑制HAT p300並觸發心肌保護性線粒體自噬。

另一種潛在的抗衰老藥物是抗壞血酸，它作為含Jumonji C域脫甲基酶（Jumonji C domain-containing demethylases） 的輔助因子，能夠引發組蛋白去甲基化反應，在重編程過程中移除表觀遺傳記憶。

衰老細胞在體內堆積是衰老的一大特徵，清除小鼠體內表達p16NK4A蛋白的衰老細胞可以延長小鼠的壽命。Senolytics作為一類新的抗衰老藥物能夠選擇性清除衰老細胞，這類藥品具有較強的細胞類型特異性。比如，達沙替尼針對性清除老年脂肪祖細胞，而槲皮素則能有效消滅衰老的人內皮細胞和小鼠骨髓幹細胞。槲皮素還被發現可以調控DNMTs、HDACs和組蛋白甲基轉移酶的活動，修復衰老間質幹細胞的異染色質結構。

五、逆轉表觀遺傳

將衰老的表觀遺傳組恢復年輕狀態可能是保持組織功能和延長壽命的關鍵步驟。本章節將會剖析表觀遺傳調控與細胞事件的關聯，並通過分析關鍵的生物迴路探討表觀遺傳重編程與其逆轉的關係。

1、逆轉表觀遺傳與線粒體

線粒體能夠為表觀遺傳修飾提供多種基質，並以此調控生物壽命。功能障礙的線粒體通常會堆積在衰老細胞中。而諸如熱量限制、部分重編程、異時異體共生和藥物幹涉等抗衰老手段都可以引發線粒體功能修復。

線粒體中三羧酸循環的副產品可以作為多種表觀遺傳酶的輔助因子和基質，其中包括引發乙醯化的乙醯輔酶A和引發甲基化的S-腺苷甲硫氨酸。代謝中間物α-酮戊二酸則可以造成DNA和組蛋白的去甲基化。一項近期的實驗顯示，提升α-酮戊二酸會激活兩種去甲基化酶JMJD3和PHF8，引發線粒體未摺疊蛋白反應相關的基因表達，最終延長線蟲壽命。

另一項連接表觀遺傳調控和線粒體的代謝物是NAD+，sirtuins的輔助因子。高劑量的NAD+能夠提升小鼠的線粒體功能，補充幹細胞池，延長壽命。多項實驗表明補充煙醯胺單核苷酸（NMN）以及煙醯胺核苷（NR）等NAD+前體可在動物模型中引發同樣效果。

這些實驗說明線粒體與表觀遺傳組在衰老過程中相互關聯。一方面，環境因素影響表觀遺傳組對線粒體功能的調控，另一方面，線粒體代謝產物是表觀遺傳酶的重要產物，兩者相互作用，共同實現對壽命和衰老的調控。

2、逆轉表觀遺傳與反轉錄轉座元件

反轉錄轉座元件可以分為長末端重複（LTR）反轉錄轉座子和非長末端重複（non-LTR）反轉錄轉座子。它們共同組成了人類幾乎一半的基因組。年輕細胞中的反轉錄轉座元件被異染色質所抑制。隨著衰老過程中異染色質結構開始出現變化，這些元件開始被激活。

多種延壽策略都會降低反轉錄轉座元件的表達，暗示它們可能與衰老過程相關。以CR為例，CR可以延緩結構異染色質減少，進而抑制非LTR反轉錄轉座子的表達。同時，微RNA和染色質重組因子CHD1之間的互動也可以被CR抑制，降低反轉錄轉座子的影響。

對反轉錄轉座元件的抑制依靠異染色質的完整性。染色質鬆弛會激活阿茲海默症患者的反轉錄轉座元件，進一步加劇tau神經纖維纏結。另一方面，抑制異染色質衰退和反轉錄轉座元件活動可以逆轉細胞和生命體的衰老。總體來說，反轉錄轉座元件的激活與大量衰老相關症狀有關，通過維持表觀遺傳組的穩定抑制反轉錄轉座元件活動將會是一個值得關注的抗衰老研究方向。

3、逆轉表觀遺傳與慢性炎症

隨著年齡的增長，衰老細胞在體內的堆積會觸發內在免疫活動，引發炎症。有大量的研究數據表明，包括熱量限制、異時異體共生和Senolytics在內的多項有表觀遺傳調控作用的延壽手段可以改善炎症。

目前有多種炎症相關基因的表達會受到表觀遺傳的控制，其中包括核因子編碼基因-κB 、C/EBPβ、GATA4、基序趨化因子10（CXCL10)、TNF、（KLF14）、cGAS和STING。以cGAS和STING為例，衰老過程中異染色質丟失引發反轉錄轉座子的移動，提升胞漿DNA水平。胞漿DNA被cGAS探測並激活cGAS-STING迴路，引發1型幹擾素型炎症反應和衰老相關分泌表型。然而，表觀遺傳對於這一過程的具體調控機制依然不明。

小結

本綜述中所討論的延壽策略都可以引發表觀遺傳重編程，說明衰老的表觀遺傳組是可以被恢復至年輕狀態的。對於表觀遺傳機制的研究能夠加深我們對衰老過程的理解，幫助我們揭示多種延壽策略的基因表達和細胞生物基礎，這對於抗衰老基礎研究和治療方法研發有重要作用。

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