核心提示：2020年1月23日美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，已加速批准表觀遺傳學藥物Tazemetostat用於治療16歲及以上、不符合完全切除條件的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）患者。
FDA批准針對上皮樣肉瘤患者的首個治療方案
2020年1月23日美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，已加速批准表觀遺傳學藥物Tazemetostat用於治療16歲及以上、不符合完全切除條件的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）患者。
上皮樣肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤，佔所有軟組織肉瘤的1%不到，主要發病年齡集中在20-40歲。大多數上皮樣肉瘤病灶開始於肢體皮膚下的軟組織，主要的治療方法是手術切除、化療或放療。然而，即使經過治療，這種疾病轉移的可能性也很高，大約50%的患者會發生轉移，轉移後患者生存期不到一年。
在此獲批之前，還沒有專門針對上皮樣肉瘤患者的治療方案，Tazemetostat是首個也是唯一一個針對這種疾病的治療方案。
上皮樣肉瘤患者有一個共同的特點，那就是90%以上會伴有INI1蛋白缺失。這種蛋白缺失會導致EZH2相關性致癌。EZH2是一種組蛋白甲基轉移酶，如被異常激活，將導致控制細胞增殖的基因失調，從而可引起非霍奇金淋巴瘤及其他多種實體瘤細胞的無限制迅速生長。Tazemetostat是一種口服、首創（first-in-class）、小分子EZH2抑制劑。該藥物可通過抑制EZH2酶活性而發揮抗腫瘤作用，屬於表觀遺傳學藥物。
FDA官員Richard Pazdur稱：「我們將Tazemetostat的申請提交給腫瘤藥物諮詢委員會時，該委員會一致投票認為該藥物的益處大於風險。」
此次獲批是基於一項單臂多中心II期臨床研究（NCT02601950：A Phase II， Multicenter Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Adult Subjects With INI1-Negative Tumors or Relapsed/Refractory Synovial Sarcoma）EZH-202研究隊列5，研究入組了62例組織學確診的、轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤。
研究要求入組患者經檢測證實INI1基因缺失，ECOG PS評分0-2。患者接受Tazemetostat 800 mg，口服，每天2次直至疾病進展或不可耐受的毒性，試驗期間每8周進行一次抗腫瘤療效評估。主要研究終點為採用RECIST v1.1 標準（獨立評估委員會）確認的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DoR）。
臨床試驗結果：ORR為15%（95% CI： 7%-26%），其中1.6%的患者取得完全緩解（CR），13%的患者取得部分緩解（PR），在有應答的患者中，67%的患者DoR長達6個月或以上。安全性評估顯示，最常見的不良反應（發生率≥20%）包括疼痛、疲勞、噁心、食慾減低、嘔吐和便秘。
FDA新聞發布通稿中還提到：使用Tazemetostat的患者繼發性惡性腫瘤（T細胞淋巴瘤，骨髓增生異常症候群和急性骨髓性白血病）的風險增加，建議醫療專業人員告知患者在使用Tazemetostat治療期間和最後一次使用後6個月內使用有效的避孕措施。懷孕或哺乳的女性不應服用Tazemetostat，因為它可能會對發育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害。必須為Tazemetostat配發患者用藥指南（描述有關藥物用途和風險的重要信息）。
儘管如此，Tazemetostat還是憑藉一個研究隊列的結果獲得了加速批准，並且還獲得了孤兒藥認定。
表觀遺傳學藥物，乍一聽還是挺陌生的，忍不住深扒一下。
下一屆抗腫瘤藥物「新寵」會是表觀遺傳學藥物嗎？
1. 什麼是表觀遺傳學（Epigenetics）？
表觀遺傳學是與遺傳學（genetic）相對應的概念。遺傳學是指基於基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學則是指基於非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變化等；表觀基因組學（epigenomics）則是在基因組水平上對表觀遺傳學改變的研究……
一直以來人們都認為基因組DNA決定著生物體的全部表型，但逐漸發現有些現象無法用經典遺傳學理論解釋，比如基因完全相同的同卵雙生雙胞胎在同樣的環境中長大後，他們在性格、健康等方面會有較大的差異。基因組DNA序列提供遺傳信息，表觀遺傳學提供了何時、何地、以何種方式去應用DNA遺傳信息的指令。
簡而言之，如果把DNA比作做菜的食材，那表觀遺傳學就是做菜的SOP。
無論是宮保雞丁，還是麻辣雞絲，本質都是雞肉，但味道並不全是由雞肉來決定的。
2. 為什麼表觀遺傳學抗腫瘤藥物很重要？
2018年阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎頒發給了洛克菲勒大學的分子生物學家David Allis 和加州大學洛杉磯分校的生物化學家 Michael Grunstein，因他們發現了調控基因表達的組蛋白修飾，這些發現闡明了基因表達是如何受到組織化學修飾的影響的。
David Allis和Michael Grunstein因發現調節基因表達的新機制組蛋白修飾和基因表達而榮獲2018年拉斯克獎
組蛋白是將DNA組裝成染色體的重要蛋白，二者的發現解開了基因調控上一個裡程碑式的生物學謎題。Michael Grunstein在20世紀80年代主要以酵母為研究對象，首次揭示了包裝DNA的組蛋白會影響基因的表達。接下來他通過研究某一個特定的組蛋白發現，蛋白上某些特定位置的化學基團修飾，例如乙醯基，決定著基因是否表達。
C.David Allis則發現某些基因激活元件會往組蛋白上添加乙醯基，從而達到改變基因表達強弱的目的。兩位科學家的發現將組蛋白修飾與基因調控緊密地聯繫了起來。在這項發現的基礎上，已經有越來越多的醫學研究指出許多發育疾病正是源於組蛋白的修飾錯誤，並且這種錯誤還會導致癌症的發生，因此組蛋白修飾位點也是現在抗癌治療的重要靶點之一。
表觀遺傳學抗腫瘤藥物回顧
表觀遺傳變化對腫瘤的發生發展至關重要，一些表觀遺傳的改變可以被特定的藥物逆轉。表觀遺傳藥物屬於一類用於治療特定癌症的藥物。
這些藥物分為兩組：DNA甲基化抑制劑（DNMT抑制劑）和組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDAC抑制劑）。
DNMT抑制劑
Azacitidine：2004年上市用於治療骨髓增生異常症候群（MSD）部分亞型：頑固性貧血（RA）或頑固性貧血伴環狀鐵粒幼細胞（RARS）（如果伴隨中性粒細胞或血小板減少則需要輸血），頑固性貧血伴原始細胞過多（RAEB），頑固性貧血伴原始細胞過多轉化（RAEB-T）和慢性細胞白血病。
Decitabine：2006年獲FDA批准上市用於骨髓增生異常症候群（MDS）患者的治療。
HDAC抑制劑
Vorinostat：2006年獲FDA批准上市用於進展性，持久性或復發性皮膚T-細胞淋巴瘤（CTCL）患者正處於或在兩個系統治療後的皮膚表現的治療。
Romidepsin：2009年獲FDA批准上市用於已接受至少1次系統治療的患者的皮膚T-細胞淋巴瘤（CTCL）和已接受至少1次先導治療的外周T-細胞淋巴癌（PTCL）。
Belinostat：2014年獲FDA批准上市用於治療復發性或難治性的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。
Panobinosta：2015年獲FDA批准上市用於接受過2次包括Bortezomib以及免疫抑制劑治療過後的多發性骨髓瘤（MM）。
實體瘤突破：
江澤飛教授HDAC抑制劑相關研究發表
Tucidinostat是國際首個亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）口服抑制劑、我國1.1類新藥，2015年已在中國獲批治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤。
2019年江澤飛教授牽頭的一項Tucidinostat治療乳腺癌的Ⅲ期臨床研究（ACE研究）在《柳葉刀·腫瘤學》雜誌發表（Lancet Oncol. 2019年4月26日在線版），用於評估Tucidinostat與Exemestane的聯合療法已在晚期HR+乳腺癌患者中的療效。
研究在中國22個癌症中心開展，納入絕經後、HR+/HER2-乳腺癌患者，患者在至少一次內分泌治療後出現疾病復發或進展。在2015年7月20日至2017年6月26日，365例患者入組並2 ： 1隨機分組分別接受每周口服兩次Tucidinostat 30 mg或安慰劑治療，兩組患者均同時每日口服Exemestane 25 mg。中位隨訪13.9個月。研究主要終點是研究者評估的無進展生存期（PFS）。
經研究者評估，Tucidinostat聯用Exemestane患者中位PFS為7.4個月，對照組為3.8個月，Tucidinostat組疾病進展風險降低25%（HR=0.75，95%CI 0.58~0.98，P=0.033），達到主要終點。在獨立審查委員會的評估中，Tucidinostat組更具優勢，中位PFS達9.2個月，疾病進展風險降低29%。Tucidinostat組客觀緩解率（ORR）也較高，為18%，對照組為9%。
該研究顯示，在內分泌治療後進展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，Tucidinostat聯用Exemestane可改善PFS，有望為這些患帶來新的治療選擇。
表觀遺傳學藥物與腫瘤免疫治療擦出的火花
免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抗體可改善晚期黑色素瘤患者的臨床結局，但是隨著治療時間延長，耐藥在所難免。
2019年AACR大會匯報了表觀遺傳學藥物逆轉免疫耐藥的相關研究：ENCORE-601，一項旨在評估I類組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑Entinostat（每周5 mg PO）+帕博利珠單抗（200 mg IV Q3W）用於經PD-1抗體治療後進展的不可切除或轉移性黑色素瘤患者療效的開放性臨床研究。主要研究終點是ORR。
截至2018年1月，研究共入組53例患者，先前PD-1治療的中位持續時間為4.9個月，70％的患者先前接受過伊匹單抗（CTLA-4抑制劑）治療。Entinostat聯合帕博利珠單抗的客觀緩解率（ORR）為19％，其中1例患者產生完全緩解（CR），9例患者產生部分緩解（PR）。
數據截止時，中位DoR為12.5個月，還有5例患者仍然緩解，另外有7例患者病情穩定時間在 6個月以上，產生的臨床獲益率（CR、PR、SD> 6個月）為32％，中位PFS為4.2個月。先前接受伊匹單抗患者的療效結果與總體人群一致。
該研究顯示，Entinostat聯合帕博利珠單抗在先前接受PD-1抗體或PD-1抗體+CTLA-4抗體治療後進展的黑色素瘤患者中顯示較好的臨床療效和可接受的安全性。
此外， Atezolizumab 也有聯合表觀遺傳學藥物的用於治療復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者相關臨床研究（A Safety and Pharmacology Study of Atezolizumab (MPDL3280A) Administered With Obinutuzumab or Tazemetostat in Participants With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma and Diffuse Large B-cell Lymphoma），有望2020年公布研究結果。
展望
多年來，表觀遺傳酶類一直是藥物發現和開發的重要靶點，建立高通量藥物篩選模型來篩選鑑定能抑制表觀遺傳相關酶的小分子藥物對於藥物研發至關重要。近來表觀分析的技術和方法飛速發展，加上各大製藥公司增大投資額，正在加速這類治療藥物在臨床上的使用。表觀遺傳藥物與化療藥物聯用，表觀遺傳藥物逆轉免疫耐藥的相關研究也在如火如荼地開展中。
以上內容僅授權39健康網獨家使用，未經版權方授權請勿轉載。