開展臨床研究時，一般不會直接選擇目標人群的總體進行研究，而是先根據合適的樣本量計算公式計算出足夠的樣本量，再採用合適的隨機抽樣方法進行抽樣調查，最後應用統計學原理和 方法進行從樣本到總體的假設檢驗和統計推斷。生物統計學則貫穿於臨床研究的整個階段：試驗設計（樣本量確定和隨機分組）、數據管理、統計分析計劃制定、試驗數據處理和統計分析報告。統計分析報告不僅用於科學論文的撰寫，而且還是取得新藥或器械等註冊申請的法規材料。只有進行科學合理的統計分析，才能根據臨床研究得出正確可靠的結論。為規範我國臨床研究的 統計，2005年國家食品藥品監督管理總局頒布了《化學藥物和生物製品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》[1]，對生物統計學在臨床試驗的各 個階段提出初步要求；2016年頒發了《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》[2]，進一步細化和 加強生物統計的內容和職責。由此可見，生物統計學在臨床研究中起著不可或缺的核心作用和地位。本刊今年1~10期已對臨床研究相關的方針政 策、理論知識和實踐工具等進行了介紹[3-12]，本文主要總結臨床研究中常用的統計學方法，並對探討臨床研究中常見的統計問題。
1. 臨床研究統計中的常用統計方法
1.1 描述統計方法
描述統計一般在統計分析報告中首先進行匯報，且不可缺少。逐一對臨床研究和樣本人群的特徵對應的單變量進行概括描述，但不對總體特徵進行推斷。在隨機對照試驗等涉及多組試驗中可作為基線特徵可比性的參考。正確使用描述統計的前提是必須了解臨床研究中數據類型。對於定性變量（包括二分類變量、順序變量和名義變量），一般採用頻數和百分比描述，其中等級資料可採用中位數和四分位間距進 行描述[13]。對於定量資料，先進行正態性檢驗，如果變量近似正態分布一般採用均數和標準差，偏態分布需採用中位數和四分位間距[14]。均值和標準差對離群值的比較敏感[15]，在臨床試驗的統計匯報中，對主要結局指標通常會採用多種形式進行綜合描述：均值、標準差、中位數、最小值和最大值或範圍、變異係數。對於包含時間的生存資料，對於小樣本或大樣本未分組的生存資料常採用Kaplan-Meier法，而對例數較多的分組資料採用壽命表法，對生存時間進行中位數及上下四分位間距的統計描述，同時繪製生存曲線直觀反映生存情況。
1.2 推斷統計方法
1.2.1一元定性資料的差異性檢驗
單組設計的定性資料常用於樣本率的參數與總體的已知率之間差異性檢驗。例如對於有些無法設計對照組的臨床試驗，採用單組設計的目標值法進行統計分析，常見於醫療器械臨床試驗[16]。資料整理構成一維列表，基於數據的二項分布原理和總體進行比較，大樣本（n＞30）時按近似正態分布基於Z分布進行計算，小樣本（n＜30）時採用ClopperPearson精確法或Blyth-Still的二項式比例計算。在優效、等效和非劣的實驗設計中，單個樣本的二項比例的可信區間的計算直接關係到結果，需要正確選擇方法[17]。成組設計的定性資料中若響應變量是二分類，則構成常見的四格表。在橫斷面研究中根據不同的條件選擇卡方檢驗或Fisher精確檢驗，評價組間構成比的差異。在病例-對照研究和隊列研究的四格表可用於計算OR和RR及其可信區間，同時採用Mantel-Haenszel卡方對OR和RR進行統計檢驗。在臨床試驗中，常用於安全性指標（不良事件是否發生）發生率的組間評價，樣本例數較少時，直接指定Fisher精確檢驗。若響應變量是多值有序變量，可採用Wilcoxo秩和檢驗（兩組）和Kruskal-Wallis檢驗（兩組以上）。若行和列的屬性構成配對結構時，可用McNemar檢驗或Kappa檢驗對一致性分布進行定性和定量的檢驗。若分組變量為有序多分類，而響應變量為二分類時，除了可用卡方檢驗外，還可使用Cochran-Armitage趨勢檢驗來檢驗率和有序多分類變量之間是否存在線性趨勢。
1.2.2一元定量資料的差異性檢驗
單組設計的定量資料和單組設計的定性資料的應用範圍類似，但樣本估計的參數是均值或中位數，根據正態性檢驗的結果選擇統計方法。符合正態分布時，採用單樣本t檢驗，均值的可信區間基於正態分布 計算。不滿足正態分布時，採用符號秩檢驗，中位數的可信區間基於非參數方法計算[18]。
對於成組設計的定量資料，若兩組定量資料是配對關係，則計算差值後採用單組設計的統計方法。若組間的資料獨立，則需根據各組的正態分布檢驗和方差齊性檢驗選擇獨立樣本的t檢驗和Wilcoxon秩和檢驗（兩組），或方差分析和Kruskal-Wallis檢驗（兩組以上）。對於兩組以上的檢驗，如果差異有統計學意義，可能需要根據研究設計選擇合適的方法進行事後的兩兩比較分析。呈現結果時，需要呈現差異值（均值或中位數）及其95%可信區間。t檢驗和方差分析可根據t分布或正態分布進行可信區間的估計。而非參數檢驗不基於概率分布，差值中位數的可信區間估計需採用Hodges-Lehmann估計或bootstrap估計。
1.2.3相關分析和回歸分析
相關分析常用于衡量兩個變量之間的線性關係的強度和方向。如果滿足正態分布條件，可採用Pearson相關分析，否則採用Spearman非參數相關分析。對於數據中出現的離群值，Spearman相關分析的結果更穩健。相關分析的結果描述的是兩個變量的相關關係，沒有時間順序，不能用於因果推斷。值得注意的是，對於兩個連續變量的一致性評價，不能採用相關分析，而應採用Bland-Altman分析法[19]。回歸分析在生物統計中佔有非常重要的作用，可用於探究一個因變量與一個或多個自變量的關係，通過擬合的回歸係數直觀的定量解釋因變量隨著自變量變化的變化，從而評價自變量對因變量的獨立作用。在臨床研究中回歸分析主要用於影響因素的研究和預測模型的建立，在前瞻性研究設計中甚至可用於自變量和因變量之間因果關係推斷。根據自變量與因變量之間的關係可分為線性回歸和曲線回歸，根據連接函數的不同，可將線性回歸進一步分為一般線性回歸和廣義線性回歸。在臨床研究中常用的回歸分析是多重線性回歸（連續型變量）、Logistic回歸（二值變量、多值有序變量和多值名義變量，二項分布）、Poisson回歸（計數型變量，Poisson分布）、負二項回歸（計數型變量，負二項分布）和COX模型回歸（生存資料），在實際應用中根據不同的結局指標類型選擇合適的回歸模型。此外，一些基礎統計方法和回歸分析之間可相互轉化，例如卡方分析和t檢驗僅能定性評價組間差異，回歸分析對自變量的統計檢驗和回歸係數擬合能定性定量的評價組間差異，回歸分析能提供更多的信息，所以在複雜的模型中推薦使用回歸分析。在臨床研究中對主要連續指標會在實驗開始前測量，稱為基線值；在研究幹預效果時，基線作為特殊的協變量必須要納入考慮，協方差分析是回歸分析和方差分析的結合，扣除基線值對因變量的影響之後，再研究分組的修正均值的差別，該方法在多重線性回歸中實現。在幹預型臨床試驗中一般會設立對照組並進行試驗前後的測量，協方差分析僅能有效檢驗試驗後組間的差異，不能用差異來衡量幹預效果，雙重差分方法使用越來越廣泛[20]，其思想是實驗組前後的變化值減去對照組前後變化值得到真正的幹預效應。在回歸分析的操作中，將前後差值作為因變量，基線值作為協變量，分組變量作為分析因素，同時納入兩者的交互作用，得到各組的前後差值和組間的雙重差值，同時能對組間的差值進行差異性統計檢驗，定性定量的評價幹預效果。
1.2.4生存資料的分析
臨床研究的觀測結果需要做長期隨訪才能確定，所以評價影響因素或幹預效果時，不僅需要分析感興趣的重點事件是否發生，還要考慮到達終點時經歷的時間長短。生存分析是將終點事件是否發生和所經歷的時間結合起來的統計分析方法。生存曲線的組間比較常採用的是Log-rank檢驗（對遠期差異敏感）和Wilcoxon檢驗（對近期差異敏感）。生存資料的回歸分析可建立多個因素對生存資料的回歸模型，以便了解各個因素的獨立作用。一般可分為參數模型的回歸分析和半參數COX回歸分析。若確定生存資料服從某特定分布（Weibull分布、指數分布、對數正態分布或Gamma分布等），需使用相應的參數模型擬合，能得到更準確的結果。若生存資料的準備分布無法獲得時，可採用COX等比例風險模型，其不依賴特定分布的特點，在隨訪研究中得到非常廣泛的應用。COX模型的使用需要滿足風險等比例的前提假設，對分類協變量可檢驗生存曲線是否交叉，對連續協變量需擬合偏殘差與生存時間的關係。若不滿足前提假設，需採用含時依協變量的COX模型，此外某些協變量在隨訪過程會發生改變，也需要採用該模型進行分析[21]。一般的生存資料假定受試者在隨訪時間內最多經歷一次隨訪事件，然而受試者可能經過多次相同或類似的結局事件（復發），針對該類生存資料需要採用Anderson-Gill強度模型，該模型假定每次事件類型相同且相互獨立[22]。
1.2.5重複測量數據
在縱向資料中可能會對結局指標進行多次測量，構成重複測量的數據，該實驗設計在臨床研究中應用廣泛。由於數據的非獨立性，不滿足一般回歸的前提假設，常用的統計方法有重複測量的方差分析、混合效應模型和廣義估計模型。重複測量的方差分析的思想是總變異分解成個體內變異和個體間變異，需要滿足正態性、方差齊性和球形的前提假設，但數據中存在缺失時，分析會將存在缺失的研究對象數據全部刪除，有效樣本量大大降低。混合效應模型和廣義估計模型採用縱向數據格式，能有效利用樣本的信息，根據不同的協方差矩陣結構保證分析結果更加準確保守，同時能對時變因素進行多重比較[23,24]。所以針對重複測量數據應主要採用混合效應模型和廣義估計模型。混合效應模型考慮隨機效應，是對個體水平值的估計，而廣義估計模型主要考慮固定效應，是對總體平均水平值的估計，在分析時根據需求選擇。
1.3輔助統計方法
1.3.1樣本量估計和檢驗效能分析
臨床研究不會選擇總體目標人群而是選擇合適的具有代表性的樣本進行研究。根據假設檢驗原理，樣本過小，無法檢驗出真實存在的差別，得到的結論缺乏充分的依據，樣本過大，會造成人力、物力和時間的不必要浪費，甚至會因為投入不足而導致研究質量下降，此外臨床研究的對象大部分是人，而在研究過程中可能會對研究對象造成不同程度的損傷，所以正確估計樣本量是臨床研究中的非常重要的前提工作。樣本量的大小與很多因素有關，如試驗設計類型、檢驗水準、把握度、期望的效應值和標準差等。選擇合適的參數並借用正確的計算公式，進行樣本量的估計。檢驗效能，即把握度，是根據Ⅱ型錯誤概率（假陰性率）的大小決定。當假設的統計檢驗結果為陰性時，不能拒絕原假設，需要檢查樣本量和檢驗效能是否偏低，保證「陰性」結論的正確和可信。
1.3.2匹配
在非隨機對照實驗中，由於沒有事先對研究對象進行隨機分配，某些已知或未在的重要混雜因素在組間分布可能不均勻，使得對比組間缺乏可比性，從而無法真實評價分組因素的真實作用。傳統控制混雜可使用回歸分析進行調整，但當混雜因素過多時不太適用，近幾年匹配在大樣本的觀測性研究中得到廣泛應用。常用的匹配方法有個體匹配、多元匹配和傾向得分。個體匹配是將協變量相等或相近的個體作為一對，這樣保證組間完全均衡，但是當控制變量較多時，效率不高，在大樣本或協變量條件苛刻（基因研究）中使用。多元匹配是根據協變量之間的馬氏距離按照最近原則進行匹配。傾向得分是根據已知協變量計算研究對象進入研究組的概率，最常用的模型是Logistic模型和判別分析。傾向得分可直接作為協變量進行模型的調整校正，或根據傾向得分分層後進行分層分析。傾向性得分匹配根據傾向性得分進行匹配，是最常用的方法，一般指定卡鉗值進行最近匹配。
1.3.3敏感性分析
敏感性分析常用於評估主要分析的結果和結論的穩健性。在臨床研究，特別是臨床試驗中使用越來越多[25]。臨床研究的設計和分析常基於一定的假設，如果假設不滿足可能會帶來一定影響，敏感性分析通過改變研究假設、統計分析方法和模型等方法來檢驗研究結論是否一致，常見場景有缺失值、離群值、研究方案違背、研究結局的不同定義、基線不均衡等。主要分析結果和敏感性分析的一致性能鞏固研究結論，使研究發現更可信。臨床試驗中，需在方案中提前定義，結論不一致時需討論併合理解釋。
1.3.4期中分析
期中分析是指在臨床試驗中按照方案在研究結束前對有效性和安全性進行評價，常用於儘早確認藥物的有效性、樣本量的重新估算和檢測試驗的安全性。若以有效性評價為目的時，多次期中分析（假設檢驗）會增加假陽性率，所以需要調整檢驗水準，常用的方法有O』Brien-Fleming法和Lan-Demets的α消耗函數法，前者要求每次分析時間間隔相等，後者沒有此要求而更靈活。期中分析一般要求獨立的第三方統計分析單位進行，並嚴格審核。
1.3.5自助法
自助法（Bootstrap法）是以現有樣本為基礎再抽樣的隨機模擬方法，特別適用於難以用常規方法計算或分布未知的參數的可信區間估計和假設檢驗。基本思想是從現有樣本中有放回的抽樣，形成樣本量相同的新樣本，計算該樣本的參數。重複N次，得到N個樣本參數，並計算樣本參數的標準誤用於假設檢驗，一般取2.5%~97.5%分位數作為該參數的可信區間。自助法要求原樣本具有代表性，例數不能太小，同時重複次數儘量取1000以上。
2. 臨床研究統計中的常見問題
2.1選擇合適的數據集
是否正確選擇統計分析集會直接影響分析結果的可靠性。在臨床試驗實施中要保證所有受試者滿足納入排除標準、嚴格遵守試驗方案，並且沒有任何失訪和數據缺失是很難實現的。意向分析（ITT）原則要求納入所有隨機化後的受試者，按其隨機分到的組進行分析，保證組間的可比性，從而避免破壞隨機化而引入偏倚，使得統計學檢驗結果的可靠[26]。但在實際中可能會發生隨機化的受試者違反主要入組標準，或未服用一次藥物，或隨機化沒有任何數據，所以一般採用全分析集，它是最接近意向分析原則的理想受試者集。符合方案集納入對試驗方案依從性良好的受試者集，是全分析集的子集。ITT集/全分析集屬於「現實場景」，結果趨於保守，符合方案集屬於「理想場景」，結果傾向於有意義。我國國家藥品食品監督總局和美國食品藥品監督局對臨床試驗要求對ITT集/全分析集和符合方案集同時進行分析，如果兩者分析結果一致，可增加試驗結果的可信性，如果不一致，則需要進行解釋。另外，根據不同數據集的特性，對優效、等效和非劣設計的臨床試驗中數據集的選擇要求有所不同，優效試驗要求ITT集/全分析集作為主要分析集，而等效和非劣設計將符合方案集作為主要分析集。
2.2標準差和標準誤
標準差（SD）和標準誤（SE）均用於測量變異程度。標準差屬於描述統計指標，主要衡量變量本身的離散程度。標準誤屬於推斷統計指標，是由抽樣導致的樣本統計量（如均值、標準差等）與總體參數或其他樣本統計量間的差異，反映研究的可信性和可靠性，常用於計算可信區間。兩者之間關係為，從關係可見，標準誤總會小於標準差，研究者可能會誤用標準誤來取代標準差進行統計描述，從而可能誤導讀者對結果的理解[27]。因此，需在描述統計和推斷統計中正確使用以上變異指標。
2.3 組間可比性
在隨機對照試驗中隨機化包括隨機選擇目標總體重樣本和隨機分配受試者兩大部分，目的是保證樣本能很好的代表總體人群，同時組間具有最大程度的可比性。可比性描述各試驗組之間除了處理因素不同外，其他非處理因素，如人口學特徵和預後指標等儘量能一致並均衡。假設檢驗是在一定檢驗水準下對偶然性的檢驗，如果隨機化過程正常，任何觀測到不均衡可能只是一種偶然現象，此時對基線指標進行組間比較的假設檢驗顯得不必要[28]。而在很多包含基線的組間比較的文獻中，很少報導有基線有統計學差異結果，這是不正常的。因此，如果能保證科學正確隨機化，在結果的第一部分我們僅需要使用表格呈現各組樣本的特徵，在進行最終模型分析時，指標是否組間均衡不應作為納入協變量的標準。如果不均衡指標可能是未知的預後影響因素，我們可以把協變量納入這些指標進行敏感性分析。
2.4協變量的選擇與調整
有效性的評價除了受分組因素的影響外，可能受受試者的人群特徵的影響，如性別、激素水平等，這些影響變量稱為協變量或混雜因素。為了避免偏倚得到合理的統計學推斷，必須在統計分析過程中校正與結局相關的協變量。對協變量的選擇一般有三種方法：第一種方法是基於協變量組間比較的假設檢驗，例如選擇P值小於0.2或0.1的協變量，該方法一直以來被很多研究者使用，正如前面組間可比性的差異來源偶然性的描述，該方法已受到很多質疑而不再推薦使用。第二種方法是基於協變量對結局指標的影響程度，檢驗協變量與結局指標之間的相關分析，例如皮爾森相關係數，選擇合適的係數界值選擇協變量，或者根據估計值改變策略（Change in estimation，CIE）計算添加或刪除某一協變量後關注變量的估計值（回歸係數、OR、HR等）的變化百分比，一般以全模型為標準採用後退法進行計算，例如：ΔOR=|ORi-ORfull|/ORfull，選擇變化百分比超過10%作為界值篩選協變量。第三種方法是基於前人研究基礎選擇已經證實對結局指標有影響的協變量。協變量的調整可在研究設計階段和統計分析階段實施。在隨機對照試驗中採用區組隨機法（一個協變量）、分層隨機法（一個或以上少數協變量）或最小化法的動態隨機法（多個協變量）保證關鍵協變量組間的均衡性，在病例-對照研究中採用匹配技術對兩組的進行精確或模糊匹配。統計分析時採用多因素回歸模型取代單因素分析方法，調整協變量不均衡帶來的偏倚，值得注意的是，研究設計階段的協變量也需要納入最終模型中。在確證性的臨床試驗中一般會在方案中規定納入哪些協變量，並提供相應依據，事先未規定校正的協變量，一般不進行校正。
2.5交互作用與亞組分析
交互作用是顯示不同變量之間對結局指標的聯合效應，常體現為變量A對結局指標的作用在變量B的不同水平下表現不同，一般可對效應一致性檢驗或模型中的交互項的假設檢驗來判斷交互作用是否存在。亞組分析是對交互作用的「剖析」，將數據集在變量B的不同水平分割形成亞組，分別對變量A的效應進行分析，例如證實某種藥物有效後了解不同人群是否療效不同，或者總體療效無統計學意義，尋找可能有意義的亞組人群。亞組分析可分為預先定義和事後兩種情況。事後亞組分析一般屬於敏感性分析，評估結論的穩健性，但臨床研究一般採取抽樣調查，樣本量有限，對總體效應分析有足夠的檢驗效能，分亞組後樣本量減少，檢驗效能降低（Ⅱ類錯誤），同時，對同一效應進行多次檢驗增加假陽性率（Ⅰ類錯誤），特別是當總體效應無統計學意義時[29,30]。在隨機分組實驗中，亞組分析會破壞隨機化的作用，結果解釋需謹慎。在臨床試驗中，若總體效應無統計學意義時，發現某亞組有統計學意義，只能為下一步研究提供假設依據，不能作為批准藥物在該亞組人群中使用的依據。所以，亞組分析一般作為探索性分析，而不是驗證性分析。例如藥物效果，在不同特徵的人群中可能有不同，預先定義的亞組分析能為臨床試驗提供更豐富的信息，需要在臨床試驗方案中提前聲明，並在計算樣本量和隨機化分組時考慮亞組變量的影響，確定研究的假設檢驗和統計方法，這樣結果才可信，才能為針對特定人群的藥物上市提供依據。
2.6多中心研究的問題
同一臨床研究在不同的研究地點或機構同時進行，能在較短時間內收集較多的樣本，提高效率，同時病例招募範圍比單中心廣，樣本更具代表性，提高研究結論的外推性，在新藥Ⅱ、Ⅲ期的臨床試驗常常採用該方法。多中心研究的樣本量和統計效能計算通常基於各中心的效應一致，然而各中心的研究條件可能不完全相同，對研究方案的理解可能存在一定偏差，結論可能不一致，差異較大時直接合併各中心資料進行統計會導致結論出現嚴重偏差。因此，在統計分析時必須考慮中心效應是否存在，同時採用合適的統計方法扣除中心效應再進行效應分析。在臨床試驗中，還需要檢驗中心和治療分組是否存在交互作用，若存在則表明不同中心的效應不同，統計分析結果的解釋需要非常謹慎，甚至可能需要重新進行臨床試驗。當中心數較多，大部分中心的樣本量較少時，可以根據方案預先的規定合併部分中心或者統計分析時不考慮中心效應。在同一個中心的研究對象有內部相似性，在實際統計分析時更關注扣除中心效應後分析結果，推薦使用能處理非獨立數據的多水平混合效應模型，並在模型中納入相關的交互項。
2.7缺失值的處理
數據缺失在臨床研究中普遍存在，是潛在的偏倚來源。數據缺失的機制分為完全隨機缺失、隨機缺失和非隨機缺失三種機制。在統計分析時需正確處理缺失值，減少偏倚。缺失機制根據完整數據一般難以區分，所以常常基於不同的假設進行敏感性分析，檢驗結果的穩定性。常用於處理數據缺失的方法有使用完整數據、缺失歸類和數據填補三種方法：①若採用完整病例時，實際樣本量減少，導致檢驗效能降低，同時缺失的數據可能與研究變量或結局指標有關，統計分析會得到偏倚結果。在隨機對照實驗組中刪除缺失樣本可能會破壞隨機性（樣本的代表性和組間可比性），同時也違背了意向分析的原則，所以忽略缺失值的方法一般僅在探索性研究中使用，在驗證性研究中可作為敏感性分析部分來檢驗結果的穩定性。②缺失指示法是指將缺失值進行標示，對於分類變量，將缺失值處理成獨立的一類屬性，對於連續變量，將缺失值設置為固定值，例如0，然後再添加一個1/0的標示是否缺失的啞變量，在模型中同時納入。該方法能保留全部樣本，但可能會引入其他混雜。③數據填補可分為單次填補和多重填補，單次填補是對缺失值僅填補一次，常選擇末次訪視結轉、基線觀測值結轉、平均值填補、最差病例填補和最好病例填補等，單次填補沒有考慮缺失值的不確定性，低估或高估數據的變異，會導致估計值的標準誤過小或過大。多重填補為每個缺失值提供m個填補值，產生m個完整數據集，分別分析後再合併效應，該方法考慮缺失值的不確定性，提供無偏倚有效的估計，逐漸成為處理缺失值的標準[31]。此外，針對重複測量數據的缺失可以採用混合效應模型或廣義估計模型，數據被轉化為縱向結構，保證每個病例的信息得到充分利用，可得到估計值的無偏估計[32]。在實際統計實踐中，通常會選擇完整病例和多個填補方法的統計結果構成敏感性分析，檢驗結果的一致性和可信性。儘管在統計分析階段可採用恰當的方法減少缺失帶來的影響，但應在研究設計和數據收集階段減少缺失發生的可能性，例如統一培訓或數據質量審查，對於無法避免的缺失，應詳細記錄缺失的原因，用於對結果的解釋，從根本上減少數據缺失的影響[33]。
3.結語
臨床研究能解決臨床問題，為疾病的預防、治療和預後提供寶貴的信息，是促進人類健康的基礎。只有科學正確的統計方法，才能保證臨床研究得出的結論儘可能正確可信。然而，從已發表的文獻及平日交流所獲取的信息來看，如何正確選取最優的統計方法是當前諸多研究者面臨的困惑。本文簡要總結介紹了臨床研究中常用到的統計方法以及分析了常見的問題，可以為讀者結合自己研究的設計類型、研究目標、研究樣本量等信息合理選擇統計方法提供參考。
本文來自：
[1]黃橋，黃笛，靳英輝，曾憲濤.臨床研究中常用的統計方法和常見問題 [J].中國循證心血管醫學雜誌,2017,9(11):1288-1293.
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