每發現一種稀有氣體，科學家都立即嘗試將它與各種物質在各種條件下混合，希望能發生化學反應，但是高溫高壓試過了，電火花、催化劑試過了，到最後發現放射性氡的時候，儘管它的半衰期只有3.82天，盧瑟福仍然將它通過硫酸、硝酸，甚至鉻酸鉛等強氧化劑，還是沒有發生任何化學反應。於是稀有氣體的化學惰性就逐漸成為人們的共識，「零族元素」和「惰性氣體」的稱呼似乎更加名副其實了。
20世紀初，隨著人們對原子結構認識的深入，化學家們認識到元素的化學性質與元素原子最外層電子數目有關，氦只有一個電子層，2個電子已經達到飽和；其他零族元素原子最外層均為8個電子，達到最外層電子數的理論最大值，因此反應中不易丟失電子，化學結構穩定，化學性質不活潑。
這樣，化學家不僅從實驗事實方面肯定了稀有氣體.的化學惰性，而且從理論_上指出了其不活潑的內在原因，這些理論和事實的相互印證，使得化學家們對稀有氣體的化學惰性更加深信不疑，使得自19世紀末以來，稀有氣體元素不能生成熱力學穩定化合物的結論給科學家人為地劃定了--個禁區，致使絕大多數化學家不願再涉獵這一被認為是荒涼貧瘠的不毛之地，關於稀有氣體化學性質的研究被忽略了。
1933年，美國著名化學家鮑林通過對離子半徑的計算，曾預言可以製得六氟化氙、六氟化氪、氙酸及其鹽。揚斯特受鮑林預言的啟發，用紫外線照射和放電法試圖合成氟化氙和氯化氙，均未成功。--系列的失敗使得這以後的30多年中很少有人再涉足這一領域。到了1961年，鮑林也否定了自己原來的預言，認為「氙在化學上是完全不反應的，.它無論如何都不能生成通常含有共價鍵或離子鍵化合物的能力」。
歷史的發展有時就是這麼富有戲劇性，就在鮑林否定其預言的第二年，第一個稀有氣體化合物六氟合鉑酸氙被英國青年化學家巴特列特製成了。巴特列特嘗試製備稀有氣體化合物的思路既巧妙又簡單，他在從事無機氟化學的研究時，通過查閱文獻得知高價鉑的氟化物六氟化鉑的氧化性比氟強。巴特列特於是用六氟化鉑與等摩爾氧氣在室溫條件下混合反應，得到了--種深紅色固體，經X射線衍射分析和其他實驗確認這個化合物的化學式為02PtF。,其反應方程式為： 02 +PtF6→02Pt6。我們都知道氧氣是地球上最常見的氧化劑之一- ，這個實驗證明六氟化鉑能夠氧化氧分子，可見它的氧化性有多麼的強。巴特列特很善於聯想類比和推理，他發現氧的第一-電離能是1 175. 7千焦/摩爾，氙的第-一電離能是1 175.5千焦/ 摩爾，比氧分子的第一電離能還略低，既然氧可以被六氟化鉑氧化，那麼氙也應能被六氟化鉑氧化。
(電離能是指元素的氣態原子失去電子成為陽離子時所需要的能量，失去第一個電子所需要的能量稱為第一電離能，電離能的大小可以衡量元素氣態原子失去電子能力的強弱。)於是巴特列特根據以上推理，仿照合成02PtF6的方法，將六氟化鉑的蒸氣與等摩爾的氙混合，在室溫下竟然輕而易舉地得到了一種橙黃色固體XePtFg: Xe + PtFf→XePtFg,這個化合物在室溫下穩定，它不溶於非極性溶劑四氯化碳，這說明它可能是離子化合物。巴特列特的發現立即震撼了整個化學界，這動搖了人們長期的關於稀有氣體在化學上完全惰性的固有認識，「隋性氣體」也隨之改名為「稀有氣體」。
受到巴特列特的啟發和激勵，化學家很快形成了一個合成和研究新的稀有氣體化合物的熱潮，更多的稀有氣體化合物很快被陸續合成出來。同年8月，柯拉森在加熱加壓的情況下，以1 ： 5體積比混合氙與氟時，直接得到了四氟化氙，年底又製得了二氟化氙和六氟化氙。氙的氟化物的直接合成成功，更加激發了化學家合成稀有氣體化合物的熱情。在此後不長的時間內，人們相繼又合成了一系列不同價態的氙氟化合物、氙氟氧化物、氙氧酸鹽等，並對其物理化學性質、分子結構和化學鍵本質進行了廣泛的研究和探討，從而大大豐富和拓寬了稀有氣體化學的研究領域。到1963年初，關於氪和氡的一些化合物也陸續被合成出來了。至今，人們已經合成出了數以百計的稀有氣體化合物。
科學家發現，在原子量較大、電子數較多的惰性氣體原子中，最外層的電子離原子核較遠，所受的束縛相對較弱。如果遇到吸引電子強的其他原子，這些最外層電子就會失去，從而發生化學反應。而原子越小，電子所受約束越強，元素的「惰性」也越強，因此合成氦、氖和氬的化合物非常困難。赫爾辛基大學的科學家使用一種新技術，使氬與氟化氫在特定條件下發生反應，形成了氟氬化氫。它在低溫下是一種固態穩定物質，遇熱又會分解成氬和氟化氫。科學家認為，使用這種新技術，也可望分別製取出氦和氖的穩定化合物。
稀有氣體化合物的發現，給予我們的啟示是，科學是無止境的，今天的真理，可能明天就變成了謬誤，只有勇於探索，勇於創新，才能永遠站在真理的一邊。