轉基因食蟹猴的構造----自閉症離藥物治療還有多遠

2021-01-15 小丫丫自閉症

導讀：


全球首次構建自具有遺傳性的閉症症食蟹猴模型是基礎研究領域的一大飛躍，但是自閉症離藥物治療還有多遠呢？




前言：


自從1947年， 約翰霍普金斯的Leo Kanner教授第一次定義自閉症以來， 科學家們就一直對造成自閉症的原因進行了不懈的研究。近年來的研究表明， 基因在其中起了關鍵作用。 迄今為此，科學家們已經發現近百種基因和自閉症有關。 

 

為了進一步了解造成自閉症的基因或者基因群，發現自閉症的發病機制，並為藥物開發提供支持，和其他疾病一樣，建立動物模型是必然的而且重要的一步。 

 

迄今為止， 科學家們已經構造出了11種不同的轉基因自閉症小白鼠模型。 但是，正如MIT 技術綜述中指出的， 許多年以來， 用老鼠作為模型的研究，在探究人類自閉症的機制上，基本上沒有取得令人滿意的成果。  其中的一個原因是老鼠的大腦結構和人腦差別很大， 比如， 老鼠沒有前額皮質結構（prefrontalcortex ），而這個區域可能是決定人類神經異常的中心區域。 

 

為了彌補這個缺陷，去年耶魯大學的FloraVaccarino研究小組，從患者腦皮層下提取幹細胞，經培養形成微型腦組織（organoid），從而為自閉症的研究提供了一種全新的模型 (特別注意， 這個科研和那些宣稱用幹細胞治療自閉症的方法沒有半毛錢關係)。 經過比較，他們發現了一些腦神經細胞的異常。 比如，自閉症患者幹細胞發展出來的微型腦組織（organoid）會產生過量的神經抑制劑，限制大腦的活力。 這個新模型為藥物開發提供了新的途徑。 文章發表在著名的cell雜誌。

 


世界自閉症科研領域的轟動：


這兩天，科學界， 或者說， 自閉症科研領域可以說是轟動了。 中美各個媒體都在大量報導。  中國的就不說了， 美國的媒體包括美國哥倫比亞廣播電臺(CBS)， 紐約時報， 華爾街時報（WSJ）以及美國有線電視臺（CNN）等等。 其轟動的原因就是，上海中科院上海生科院神經所仇子龍研究小組的成果: 全球首次構建自具有遺傳性的閉症症食蟹猴模型。  在無法用人體本身作為模型的條件下， 用與人類同屬靈長目的食蟹猴，可以說是最最接近人類了。 正如仇老師自己指出的那樣，用小鼠可以模擬一些基本的情緒（例如恐懼記憶、空間學習等），但對於複雜的社交行為，用小鼠實驗模擬出的結果就不那麼令人信服了。而微型腦組織模型也許在基因序列上差別不大， 畢竟不是一個完整的動物模型。 因而以靈長類動物模型得出的結果相比小鼠模型就往前推進了一大步。這個結果證明了使用非人類的靈長類動物來研究人腦的疾病是可行的。

 

與小白鼠相比，構造轉基因食蟹猴的周期更長， 也更加費時費力費錢。 而且，由於食蟹猴與人類同屬靈長類動物， 還容易引起倫理道德方面的質疑。  所以， 像神經所所長蒲慕明教授指出的，他們執行了和美國衛生研究院（NIH）一樣的嚴格標準。 真的不得不佩服仇老師和他的研究生們的堅持精神。  在一個急功近利的時代， 他們能夠花上5，6年的時間來做這個研究，　並且一遍遍的改稿，　做過科研的人就知道，　這事非常非常折磨人的。  

 

仇老師研究小組選擇的這個基因也非常有創造性。  接近百種可能導致自閉症的基因中，MeCP2基因的功能非常奇特。  MeCP2編碼一種甲基化DNA，調控與神經突觸功能相關基因的表達，從而間接地對神經突觸功能產生重要影響。有意思的是，當MeCP2基因因突變或者缺失喪失功能時，可以導致一種嚴重的自閉症，瑞特綜合症 (Rett Syndrome)； 而當MeCP2的基因拷貝數加倍時，卻又會導另一種嚴重自閉症，MeCP2倍增綜合症（MeCP2 duplication syndrome）。 前者主要發生在女孩子身上，而後者主要是影響男孩子。MeCP2這個基因突變的病例並不常見，大約有3%不到的自閉症患者是由於MeCP2基因突變造成的。

 

美國加州大學聖地牙哥分校的Alysson Muotri教授是瑞特綜合症 (Rett Syndrome)研究方面的專家， 他認為，與小白鼠作為模型相比， 仇老師構造的食蟹猴表現出明顯的自閉症特徵， 因此， 這個模型大大優於小白鼠的模型。另一位美國加州大學聖地牙哥分校的教授， 也是該校神經基因中心的主任，Jonathan Sebat進一步指出，從社交認知與互動能力方面來說，小白鼠模型與食蟹猴的模型簡直就不是一個數量級的差別。 

 



不同的聲音：


當然， 儘管同屬靈長類動物， 人腦和猴腦還是有很大的區別。  美國休士頓貝勒醫學院的HudaZoghbi 教授是MECP2基因研究的先驅之一，她的研究小組對發現MECP2基因造成雷特綜合症（Rett syndrome）方面做出了突出的貢獻。 比利時的基因學教授HildeVan Esch是位MECP2 倍增綜合症方面的專家。  她們對仇老師的模型表示了謹慎的小心。  儘管轉基因的食蟹猴表現出了一些自閉症的症狀，比如重複性行為和社交障礙， 但是卻沒有表現出MECP2 倍增綜合症常見的伴隨症狀， 比如癲癇和嚴重的智障。  這個現象非常令人費解。  可能的原因是，在食蟹猴和人體中引發MECP2基因表達的機制不完全一樣。 所以她們認為，這個食蟹猴模型在臨床中的應用還需要進一步評估。 並且，MECP2 倍增綜合症只是自閉症中很小的一個亞型，目前還不清楚是否對其他的自閉症亞型的研究有多大的意義。


 


總結：


儘管目前還不清楚這個模型對自閉症的科研有多麼重大的意義， 畢竟這是自閉症基礎領域的一個巨大的進步， 也是中國科學家在這個領域的一大貢獻。正如英國奧鵬大學（Open University）的Payam Rezaie博士指出的， 非人類靈長目動物給人類的大腦研究提供了更加真實的模型。  在認知，社交性方面的研究方面是其他更低等的動物(比如齧齒動物)和其他模型無法比擬的。 

 

 



參考文獻：

 

http://www.cnn.com/2016/01/27/asia/china-autism-monkeys/index.html

http://www.nytimes.com/2016/01/26/health/autism-genetically-engineered-monkeys.html?_r=0

http://www.nature.com/news/monkeys-genetically-modified-to-show-autism-symptoms-1.19228

http://www.technologyreview.com/news/546036/first-monkeys-with-autism-created-in-china/

http://www.wsj.com/articles/chinese-scientists-created-monkeys-carrying-autism-related-gene-1453737600

http://health.usnews.com/health-news/articles/2016-01-25/genetically-modified-monkeys-might-aid-autism-research

http://www.amhc.org/20-autism/news/178668-genetically-modified-monkeys-might-aid-autism-research

http://www.theverge.com/2016/1/25/10826438/genetically-modified-monkeys-that-display-autism-like-behaviors-could

http://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-transgenic-monkeys-could-aid-study-of-autism/

http://rarediseases.org/rare-diseases/mecp2-duplication-syndrome/

http://www.nature.com/articles/nature16533.epdf?referrer_access_token=PGa4bcwkSvBIkV2__4XhvNRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0NenOCJb_7FiKvkYxzMCGjI1HoZpjdgPXPj2uLphym19HwJIo2cUzcXzeYHSjBkSBQRw9K3Gkmhy0tK2egOiyxSLEi04ZcZDM1hWpvhGdM4pN0DURUVemcKxXNkW5OODcxjz_oQUYLUi77UFWFfax8XBpmBTx7Qlm_Hr6MDhwaY8jTX1hlTCzALb1J5YOt-NK8%3D&tracking_referrer=www.nature.com

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI0MzA3OTI1MA==&mid=403072277&idx=1&sn=39bb623806aa0b483e6f828ff611d549&scene=23&srcid=0126gGfwrRGfAo0uat8kZw4v#rd

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