「收藏」自閉症非人靈長類動物模型總結

2020-09-19 brainnews

在過去的幾十年中，齧齒動物已被廣泛用於研究ASD的發病機理。然而，齧齒動物和人類之間在社交行為和大腦解剖學方面存在較大的進化差異。為此，除了自閉症嚙齒類模型，研究者們嘗試建立了一些非人類的靈長類動物模型來促進ASD的研究。

圖源：Bauman MD, Schumann CM. Advances in nonhuman primate models of autism: Integrating neuroscience and behavior. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):252-265. doi:10.1016/j.expneurol.2017.07.021

1、遺傳模型

儘管目前有大量針對ASD相關基因的轉基因小鼠模型，但對特定基因突變如何導致一系列分子異常，神經迴路改變以及最終行為發展改變的了解仍然很少。基因修飾工具的最新進展也使探索與人類更緊密相關的物種中ASD的遺傳風險因素成為可能。與ASD相關的基因，例如MECP2和SHANK3，已被靶向產生ASD的非人類靈長類動物模型。

甲基CpG結合蛋白2（MeCP2）在轉錄調控和microRNA加工中具有關鍵作用。在90％的Rett症候群患者中發現了MECP2基因的突變，Rett症候群是一種具有自閉症表型的嚴重發育障礙。

中科院上海神經科學研究所仇子龍和孫強等基於慢病毒感染策略，構建了大腦中過表達人類MeCP2的轉基因食蟹猴（Macaca fascicularis），這些轉基因猴子表現出重複性循環運動的頻率增加，焦慮增加，社交互動減少和相對較弱的認知等ASD樣行為並呈現出轉基因的種系穩定遺傳。

雜合的SHANK3突變和缺失是ASD中最常見的遺傳突變之一。由 CRISPR/Cas9誘導的 SHANK3突變獼猴表現突變猴表現出明顯的睡眠障礙、運動缺陷、重複行為增加及社交和學習障礙等，比嚙齒類動物模型更加接近ASD樣行為和神經表型。

2、環境模型

最近的證據表明，產前環境，尤其是母體胎兒的免疫環境，可能是ASD病因學研究的一個有前途的領域。

在妊娠中後期，來自母親的IgG同型抗體通過胎盤運輸，以便為免疫系統未成熟的胎兒提供保護。然而，除了免疫保護性抗體外，對胎兒「自身」蛋白起反應的自身抗體也可以穿過胎盤，導致潛在的新生兒自身免疫性疾病。

最近發現的這些抗體的蛋白靶標在神經發育中起著關鍵作用，支持了產前暴露於抗腦自身抗體可能擾亂大腦發育軌跡並最終導致自閉症的假設。一項研究發現，恆河猴在產前暴露於特異性ASD相關的母源抗體下，其後代表現出與新動物的不適當的社交方式，以及在與熟悉的同齡人的相互社交互動中的缺陷。

圖源：Zhao H, Jiang YH, Zhang YQ. Modeling autism in non-human primates: Opportunities and challenges. Autism Res. 2018;11(5):686-694. doi:10.1002/aur.1945

懷孕期間的孕產婦感染與後代自閉症的風險增加有關。這種相關性在齧齒動物懷孕期間通過實驗激活母體免疫系統會產生具有異常大腦和行為發育的後代得到很好的證實。為了彌合臨床人群與母體免疫激活（MIA）齧齒動物模型之間的差距，研究者們開發出一種MIA非人類靈長類動物模型。在妊娠期間注射了poly IC的懷孕恆河猴產生的後代具有異常的運動刻板印象和重複行為，以及異常的社交互動。

3、非人類靈長類ASD模型的表型鑑定

與其他物種的疾病模型相似，非人類靈長類ASD模型的表型分析通常包括生物化學，分子，細胞，行為分析和腦成像。

猴子的行為分析通常是通過在自然和設計實驗環境中對視頻記錄的行為數據進行評分來進行的。經常檢查的行為包括積極的社交接觸，例如梳毛和坐在一起，環境探索，攻擊行為和刻板行為。刻板行為是重複和非自願的運動，例如拍手，身體搖擺和搖頭。

眼睛示蹤測定法可用於評估非人類靈長類動物大腦的神經迴路活動。視覺注意力是一種能力，可以專注於視覺世界的相關方面，而同時忽略分散注意力的方面。眼神異常被認為是ASD的關鍵特徵之一。以類似於人類的方式，非人類的靈長類動物可以通過眼動追蹤系統對社交信息處理和面部表情識別進行一定程度的測量，不適用於齧齒動物。非侵入性腦電圖（EEG）可用於記錄自由活動的猴子中皮層神經元的網絡活動。

腦部成像，例如MRI / fMRI和擴散張量成像（DTI），通常用於分析腦部結構並用於人類的縱向隨訪研究。功能磁共振成像（fMRI）通常用於評估執行特定任務時大腦活動的變化。在猴子中已經報導了使用MRI對正常腦生長模式進行縱向評估的方法。

使用MRI對ASD患者的大腦結構進行的研究還發現，兒童早期時期的大腦發育異常。MECP2缺乏猴子表現出異常的大腦發育，包括特定大腦區域的灰質體積減少和皮質厚度減少。

參考文獻：

1.Wolfgang MJ, Golos TG. Nonhuman primate transgenesis: progress and prospects. Trends Biotechnol. 2002;20(11):479-484. doi:10.1016/s0167-7799(02)02052-8

2.Bauman MD, Schumann CM. Advances in nonhuman primate models of autism: Integrating neuroscience and behavior. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):252-265. doi:10.1016/j.expneurol.2017.07.021

3.Liu Z, Li X, Zhang JT, et al. Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 2016;530(7588):98-102. doi:10.1038/nature16533

4.Bauman MD, Iosif AM, Ashwood P, et al. Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behavior development in the rhesus monkey. Transl Psychiatry. 2013;3(7):e278. Published 2013 Jul 9. doi:10.1038/tp.2013.47

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6.Zhao H, Jiang YH, Zhang YQ. Modeling autism in non-human primates: Opportunities and challenges. Autism Res. 2018;11(5):686-694. doi:10.1002/aur.1945

7.李燊,吳海濤.孤獨症譜系障礙實驗動物模型研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜誌,2020,34(02):133-141.


作者：Pika（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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