中國團隊開發重組蛋白新冠疫苗，在非人靈長類模型中證實預防潛力

▎藥明康德內容團隊編輯

近日，《自然》（Nature）雜誌在線發表了一篇關於新冠疫苗的最新論文。四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室魏霞蔚研究員，逯光文研究員和澳門科技大學醫學院張康教授為共同通訊作者。研發團隊開發出一款重組蛋白候選新冠疫苗。在非人靈長類等動物模型中完成的實驗表明，這款疫苗能誘發強烈的針對SARS-CoV-2的保護性免疫應答和病毒中和抗體。

研究作者在論文中提到，新冠病毒使用其刺突蛋白的受體結合域（RBD）與宿主細胞的受體血管緊張素轉化酶2（ACE2）相結合，是其感染過程中最關鍵的步驟。在設計疫苗時，為了在激發最大的免疫原性同時，儘可能減少潛在的副作用，研究人員設想找出最小的刺突蛋白片段作為抗原。

在本研究中，科學家們使用S蛋白的多個不同部分製作了多款候選疫苗，經過測試和比較，他們最終確認，相比S蛋白的細胞外結構域蛋白（ECD）、S1亞基和S2亞基，RBD作為免疫原有最大的病毒中和活性。因此，研究小組最終使用了RBD中編號為319-545的一段胺基酸序列，用以產生抗原。

▲本疫苗的序列設計（圖片來源：參考資料[1]）

為生產這些重組蛋白，研究小組採用了杆狀病毒表達載體系統進行蛋白表達。論文中指出，這種技術產生的疫苗通常具有正確摺疊的蛋白質構象，並且適用於商業規模的疫苗生產，已經在一些獲批上市的宮頸癌疫苗和流感疫苗產品中有所使用。

在重組RBD蛋白候選疫苗的動物實驗中，小鼠、兔子和獼猴在僅僅接受一次注射的7天或14天後，血清中已經可以看到，它們體內針對重組RBD的IgG和IgM抗體開始升高。除了重組RBD蛋白本身可以有效地誘導特異性抗體的產生外，實驗顯示，添加佐劑後可以顯著增強誘導作用，產生更高水平的特異性抗體。

體外細胞實驗顯示，從免疫動物身上取得的血清，可以阻斷RBD與細胞表面表達的ACE2相結合，並且幾乎百分之百中和SARS-CoV-2假病毒（只有病毒外殼而沒有病毒核酸）。

▲這款疫苗在小鼠模型中取得了良好的保護效果（圖片來源：參考資料[1]）

更重要的是，在非人靈長類動物模型的攻毒實驗中，這款候選疫苗顯示出了阻斷新冠病毒感染的保護作用。研究人員以每劑20 μg或40 μg的劑量相隔7天分兩次給獼猴進行了接種。而後，在首次接種疫苗的28天使它們接觸活的新冠病毒。接種疫苗的獼猴體內可以檢測到針對活病毒的中和抗體，它們獲得了完全的保護，無論是咽拭子還是肺組織中，都沒有檢測到病毒核酸。相反，接受生理鹽水或僅接受佐劑注射的兩個對照組，動物們出現了明顯的病毒感染跡象。

值得一提的是，這些動物實驗還表明，這款重組RBD候選疫苗沒有觸發抗體依賴性增強（ADE）作用或引起新冠肺炎。

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研究人員在論文最後總結道，這款候選疫苗的相關研究「凸顯了新冠疫苗設計中S蛋白RBD結構域的重要性，並為誘導針對RBD的抗體開發疫苗提供了依據」。此外，研究人員認為，利用重組蛋白的疫苗生產技術在大規模供應和商業上都有可行的先例，這些特點可以為這款候選疫苗的進一步開發提供支持。

參考資料：

[1] Jingyun Yang et al., (2020) A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2599-8