作者：徐麗娜，邱憬，南京醫科大學附屬口腔醫院種植科
近年來，我國人民口腔健康意識不斷增強，種植義齒因其咀嚼和美觀方面的優勢逐漸受到青睞，已成為許多缺牙患者的首選修複方式。鈦種植體植入後能與牙槽骨形成牢固的骨結合，是種植治療成功的關鍵。高脂血症是指血漿中甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低，並引起一系列併發症的一種全身性代謝紊亂疾病。
隨著現代生活水平的不斷提高，高脂血症的發病率呈上升趨勢，超過45%的20歲及以上人群的總膽固醇水平超過200mg/mL。而研究顯示，高脂血症會導致骨代謝紊亂，不利於種植體的骨結合，從而影響高脂血症缺牙患者種植治療的成功率和遠期療效。因而，高脂血症是種植治療的風險因素之一。本文從鈦金屬、鈦種植體骨結合、鈦種植體周圍微環境以及與繼發性骨質疏鬆的關係等方面展開闡述，就高脂血症對鈦種植體骨結合影響的研究進展進行歸納總結。
1.高脂血症與鈦金屬的關係
鈦金屬因其良好的耐腐蝕性、機械性能和優異的生物相容性而廣泛應用於牙種植體的製作。目前，關於鈦直接影響內分泌系統的研究尚鮮有報導。Hu等研究發現，鈦表面的氧化鈦層會顯著提升小鼠體內的活性氧水平（reactive oxygen species，ROS），誘發氧化應激。氧化應激指體內氧化與抗氧化作用失衡，生成大量氧化中間產物，進而在體內產生自由基的一種損傷作用。
高脂血症時，低密度脂蛋白膽固醇水平升高。而研究表明，鈦能在一定程度上氧化血液中的低密度脂蛋白膽固醇，形成氧化低密度脂蛋白膽固醇。當鈦種植體植入後，產生的氧化脂質一方面能增強破骨細胞活性，促進骨吸收，誘發局部炎症反應，另一方面可上調骨髓間充質幹細胞的成脂分化，抑制其成骨分化，影響種植體骨結合的形成。
2.高脂血症對鈦種植體骨結合的影響
種植體骨結合是指在光鏡下觀察，種植體和周圍骨組織緊密接觸，沒有任何纖維組織等非骨組織介入種植體和骨組織之間。Insua等研究發現，高脂血症大鼠植入鈦種植體後，種植體－骨結合界面的成骨細胞減少，破骨細胞增多，且鈣（Ca）、磷（P）沉積減少，表明高脂血症會抑制鈦種植體形成良好的骨結合。
2.1高脂血症對鈦種植體周圍成骨細胞和破骨細胞行為的影響
成骨細胞是骨形成的主要功能細胞，在骨組織表面規則排列，並向周圍分泌基質和纖維，承擔著骨基質的合成、分泌和礦化功能。骨基質的有機成分主要為Ⅰ型膠原，無機成分主要形成羥基磷灰石晶體，使骨基質礦化。骨代謝主要依靠成骨細胞和破骨細胞，前者負責新骨形成和礦化，後者負責骨的分解和吸收。Dündar等關於高脂血症影響骨代謝的研究發現，與對照組（正常大鼠）相比，高脂血症大鼠體內鈦種植體周圍的成骨細胞明顯減少，而破骨細胞增多，表明高脂血症抑制了成骨細胞行為，增強了破骨細胞活性。
究其原因，一方面，高脂血症導致的脂代謝紊亂會誘發氧化應激，進而阻礙骨祖細胞和骨髓間充質幹細胞向成骨細胞分化。另一方面，Choi等證實，高脂血症時，核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）能上調NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達，增強破骨細胞活性，促進骨吸收。種植體的早期骨結合是一個新舊骨交替的過程，而高脂血症時種植體－骨結合界面的成骨細胞行為抑制和破骨細胞活性增強均不利於骨結合的形成。
2.2高脂血症對鈦種植體周圍骨密度和骨接觸率的影響
Lac等研究發現，與正常大鼠相比，高脂血症大鼠植入鈦種植體4～8周後，種植體－骨結合界面的骨密度降低，種植體周圍出現骨小梁結構紊亂，骨量明顯減少。Keuroghlian等亦通過動物實驗證實，高脂血症大鼠體內鈦種植體周圍的骨質較為疏鬆，種植體骨結合界面骨密度降低，種植體周圍股骨和脛骨的骨量和骨小梁體積均有下降。同時，高脂血症形成的脂質氧化產物增強了種植體周圍的骨吸收，降低了骨接觸率，使得鈦種植體在骨癒合過程中缺乏足夠的支持組織，影響種植體與骨組織的結合。
2.3高脂血症對骨礦化的影響
骨礦化是指鈣磷等無機鹽在一定條件下以羥基磷灰石晶體的形式沉積至類骨質中形成正常骨質的過程，與Ca/P原子個數百分比有關。而高脂血症會抑制新骨形成，促進骨吸收，打破既有的骨重建平衡，影響骨礦化。在種植體的早期骨結合階段，骨重建較為活躍，成骨破骨同時存在，而新生骨小梁的Ca/P原子個數百分比較低，礦化程度較低，鈦種植體植入早期Ca/P原子個數百分比呈逐漸增加趨勢。
Lu等通過動物實驗發現，高脂血症大鼠植入鈦種植體後的早期階段，種植體周圍骨組織中的Ca/P原子個數百分比顯著下降，骨礦化程度低，對種植體骨結合的形成具有不良影響。Tirone等對227例患者（高脂血症患者139例）在種植治療完成後6個月的骨結合情況進行臨床回顧性研究顯示，高脂血症與骨移植材料的成骨失敗密切相關，並最終影響種植體的骨結合。
3.高脂血症對種植體周圍炎症的影響
種植體周圍炎是指口腔種植體周圍軟硬組織的炎症性損害，表現為種植體周圍骨吸收、種植體－骨界面喪失、種植體周袋形成等一系列症狀。炎症反應是常見的臨床現象，是諸多疾病發生、發展的病理生理基礎。高脂血症時，血漿中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高，而增高的脂質會導致多種炎症因子上調，誘發全身或局部的炎症反應。Chen等研究發現，過量的膽固醇晶體可通過激活NF-κB信號通路誘導炎症細胞因子如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等的表達。血漿脂蛋白可通過與一些化合物（氧化脂質或溶血磷脂等）結合以清理體內的內毒素，產生更多的ROS，誘發氧化應激，促進成脂，抑制成骨，上調炎症因子，促進炎症反應，導致細胞凋亡或壞死。
在免疫反應方面，Cutler等研究報導，高脂血症會導致多核中性粒細胞的功能障礙，從而影響對早期感染的細胞免疫，不利於傷口癒合。在牙周感染的早期細胞免疫中，多核中性粒細胞至關重要，其功能障礙易引起嚴重的急性牙周感染。高脂血症引起的免疫細胞對傷口癒合的調節異常，顯著增加了患者對牙周炎以及其它炎症感染的易感性。臨床流行病學研究結果顯示，在排除年齡、口腔衛生習慣、吸菸及其它系統疾病病史等混雜因素後，高脂血症患者的牙周狀況往往較健康正常人差，進一步印證了脂質代謝異常對牙周組織的負面影響。
種植義齒的結構、外觀和功能都類似於天然牙，發生在種植體周圍的疾病也與牙周病有一定的相似性。Alsaadi等通過對412例種植修復後患者進行為期兩年的隨訪觀察發現，高脂血症會顯著增加種植體周圍炎的發生率。由此可見，高脂血症能通過上調炎症因子表達和ROS引發炎症反應，同時，幹擾早期細胞免疫，延長組織炎症的持續時間，從而增加種植體周圍炎的發生風險，導致種植體周圍骨吸收，甚至種植體的鬆動、脫落。
4.高脂血症對種植體周圍微血管循環的影響
高脂血症狀態下，由於血脂異常升高，血管內皮細胞會發生腫脹和增生，增強了血管對低密度脂蛋白膽固醇的通透性，引發血管壁脂質過量沉積，影響血液循環。當高脂血症患者出現局部損傷時，血管內皮細胞分泌合成的縮血管物質如血管緊張素等顯著增多，使損傷部位出現異常的血管收縮和痙攣，發生血液微循環障礙。因此，高脂血症狀態會影響種植術區以及種植體周圍的微血管循環，造成局部血供不足，導致種植體周圍骨質生成減少，骨質喪失增加。
5.高脂血症與繼發性骨質疏鬆的關係
骨質疏鬆是以骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加、骨強度降低及骨折高發生率為特徵的一種全身代謝性疾病。牙槽骨的骨質疏鬆主要表現為牙槽骨密度降低、骨喪失、骨量減少等，嚴重影響種植修復的遠期成功率。高脂血症作為一種代謝性疾病，與骨質疏鬆合併發生的臨床現象較為多見。美國國民健康和營養調查數據顯示，63%的骨質疏鬆患者同時患有高脂血症。
高脂血症時骨組織間隙中沉積的過量脂質易觸發炎症反應，引起骨營養血管鈣化，加劇細胞損傷，抑制成骨細胞活性，阻礙骨質生成。因此，高脂血症導致的骨代謝紊亂，易引起繼發性骨質疏鬆，致使鈦種植體周圍骨癒合不良、骨小梁減少，不利於種植體的早期骨結合。
6.總結與展望
綜上所述，高脂血症對鈦種植體骨結合的影響表現在多個方面，內在機理複雜。高脂血症會導致種植體－骨結合界面的成骨細胞行為抑制和破骨細胞活性增強，而鈦金屬引發的脂質氧化以及高脂血症造成的脂質異常聚集、氧化應激、炎症反應、微血管循環障礙等均會加劇骨代謝紊亂，不利於種植體與骨組織的結合。目前，高脂血症幹擾鈦種植體周圍骨重建的分子機制尚未明確，還有待於進一步的深入研究。現如今，越來越多的高脂血症患者選擇種植義齒修復缺失牙。鑑於高脂血症對鈦種植體骨結合的負面影響，該類患者行種植治療時應格外謹慎，須通過藥物、飲食、中醫等途徑進行血脂控制，並定期隨訪觀察。
總之，相應藥物的應用、合理的種植治療計劃、精準的種植手術、成骨活性更佳的鈦種植體表面以及口腔衛生的保持，是高脂血症患者種植治療獲得成功的關鍵。
來源：徐麗娜,邱憬.高脂血症對鈦種植體骨結合影響的研究進展[J].口腔醫學,2019,39(06):557-560.
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