一文詳解|乾燥症候群:疾病分期已重新定義,或可改善診療現狀

2021-01-09 騰訊網

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乾燥症候群（SS）是一種以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤為特徵的自身免疫性疾病。主要表現為進行性腺體功能障礙和口乾、眼乾。目前，SS的診斷主要基於臨床乾燥症狀。然而，現有診斷標準並不能覆蓋整個SS譜系，並且對臨床表現不典型或早期SS病例的識別效果有限，因此很多患者診斷與治療不及時。

在此背景下，廈門大學附屬第一醫院研究者在J Autoimmun.（IF：6.658）雜誌上發表了一篇綜述。旨在闡述SS早期診斷與管理中面臨的挑戰和不足，並對未來的相關研究進行了展望。

SS早期診療面臨的挑戰

SS的早期診斷在臨床中具有挑戰性，也是研究的熱點。該研究回顧有關早期診療挑戰的現有文獻，總結並列舉了以下SS診療過程中的四大挑戰。

1.確診時腺體功能障礙明顯

SS相關的症狀，通常認為是腺體功能嚴重受損或功能不足引起的。新確診的SS患者中，多數患者已出現明顯的腺體功能障礙。患者殘留腺體功能不足，會直接影響治療效果。因此，要改善SS患者的預後，腺體功能未受嚴重損害時的早期診斷至關重要。

2.診斷延誤和漏診

診斷延誤在SS患者中很常見。研究表明，從患者出現症狀到確診或首次就診的平均時間為2~6年。這無疑進一步加重了腺體功能障礙的嚴重程度。此外，由於SS早期臨床表現不明顯，還存在很大比例的漏診和誤診。

3.腺體免疫浸潤差異大

外分泌腺淋巴細胞浸潤是SS免疫異常的重要表現。小唾液腺（MSG）活檢是診斷SS的重要工具，特別是對於SS相關自身抗體血清陰性的患者。然而，MSG活檢重複性較低。同時，SS患者的腺體免疫浸潤差異較大，主要原因是腺體免疫浸潤隨著病程的延長而增加。

4.自身抗體血清學特徵存在差異

血清學檢查自身抗體如抗核抗體(ANA)、類風溼因子(RF)、抗SSA/Ro抗體或抗SSB/La抗體是診斷包括SS在內的風溼性疾病的主要因子。抗SSA/Ro抗體陽性是2016年ACR/EULAR分型的主要標準。然而，其僅在約70%的SS患者中呈陽性。約6%的SS患者不會表現出常見的自身抗體陽性。因此，SS患者自身抗體血清學特徵存在明顯的差異，且血清學陰性比例不可忽視，阻礙了SS的早期診斷。

SS疾病分期的重新定義

目前，SS的分類標準主要依據典型特徵。然而，部分患者僅有相關特徵，不符合SS的診斷標準，但未來將發展為臨床確診的SS，這提示他們現處於SS的早期階段。結合臨床研究和動物實驗結果，該研究將SS重新定義為4個階段，即啟動期、臨床前期、無症狀SS期和顯性SS期（圖1）。

圖1 SS的疾病分期

SS啟動期，遺傳易感性與環境誘因相結合導致外分泌腺上皮炎症和損傷，發病初期患者無臨床症狀，常見的自身抗體如ANA、抗SSA/Ro抗體均為陰性。臨床前期，人體產生更多的自身抗體，腺上皮細胞明顯受損，但腺體功能未明顯受損，該階段患者沒有乾燥症狀，可能存在自身抗體陽性。無症狀SS期，機體產生更多的自身抗體，腺上皮細胞進一步受損，腺體功能進行性喪失或外分泌功能表現為低分泌，但患者仍無臨床症狀。顯性SS期表現為腺上皮細胞明顯減少，腺體功能明顯受損，臨床乾燥症狀明顯，可出現全身表現（表1）。

表1 SS各疾病階段免疫學特徵及臨床表現

但是，由於SS臨床表現具有明顯異質性，上述重新定義的分期並不能推廣到所有SS患者。

對SS早期診療的展望

目前，我們對SS自然進程的理解不足，早期診斷SS的能力也有所欠缺。為了實現早期診斷，提高SS患者的治療效果，我們需要對一些可能的生物標誌物開展更多的探索。例如，腺上皮變化、唾液和淚液變化等。但是由於唾液和淚液變化的異質性和低特異性，其臨床應用受限。

此外，SS診斷的傳統自身抗體主要有抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體等，但是部分患者表現為血清傳統抗體陰性，因此，需要發現更多與SS相關的自身抗體，如抗唾液蛋白-1自身抗體、抗碳酸酐酶6抗體等。

研究者表示，結合血液轉錄組特徵和SS相關自身抗體結果可能促進SS的早期診斷。結合血清學自身抗體、免疫學特徵和臨床特徵等多種與SS發病相關的因素，建立發病風險預測模型，可以提高診斷準確性，促進SS的早期診斷。

結論及臨床啟示

現有研究表明，SS存在早期階段。根據自然病程和病理生理基礎重新定義SS疾病分期，有助於SS的早期診斷和管理。研究者建議，應該探索更多可能的生物標誌物，以促進SS早期診斷。結合多種因素(如血清學自身抗體、臨床特徵和血液轉錄組特徵)開發的臨床風險預測模型可以提高診斷的準確性，並有助於識別SS發生的高風險個體。此外，推薦多學科協作方法用於SS的診療。未來，可以繼續探索延遲或減少唾液腺功能不可逆喪失的預防性治療，這可能為SS發展期或進展中的高危人群帶來很大益處。

參考文獻：Wang B, Chen S, Zheng Q,et al. Early diagnosis and treatment forSjögren's syndrome: current challenges, redefined disease stages and futureprospects[J]. J Autoimmun. 2020 Dec 10;117:102590.

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