神經內分泌腫瘤（NENs）來自瀰漫性神經內分泌系統的腸嗜鉻細胞，主要存在於胃腸道。WHO將所有神經內分泌癌歸類為神經內分泌腫瘤（NENs），可分為高分化神經內分泌腫瘤（NETs）和低分化神經內分泌癌（NECs）。
神經內分泌腫瘤產生的激素會引起功能症候群，即類癌綜合症（CS），主要發生在胃腸道或與肺有關的NEN中。典型症狀有腹瀉、皮膚潮紅、水腫和腹水。
通常，轉移性高分化NENs的患者預後良好，根據腫瘤的分級、分期和起源部位，其5年總生存率為50%-70%。類癌綜合症患者的總生存期為4.7年，而無類癌綜合症患者的總生存期為7.1年。
本文將討論症狀、病理生理學的更新和新的治療方法，並將重點關注一些常見的併發症，如類癌性心臟病、腸繫膜纖維化和類癌性危機，以及更常見的CS患者的精神疾病及其治療。
類癌綜合症的體徵和症狀
類癌綜合症的症狀是腹瀉、潮紅、腹痛、喘息和心悸，但也有肌肉萎縮的報導。最常見的症狀是腹瀉，發生在80%的患者。腹瀉是分泌性的，每天至少發生3次腸蠕動，這是由於NEN產生的激素刺激使胃腸蠕動增加。
50%-85%的患者出現皮膚潮紅，體現在面部、頸部和胸部上部發紅，持續數秒至數分鐘。NENs過度生產激素會導致潮紅。潮紅可能自發出現，但可能由於情緒壓力、刷牙或咀嚼刺激迷走神經，以及攝入含酒精或酪胺的食物（例如奶酪、咖啡、巧克力、堅果、鱷梨、香蕉和紅酒）而引起。患者本人可能沒有發現潮紅，常由家人或朋友發現並告知。
（圖類癌症候群引起的喘息和呼吸急促在潮紅髮作期間最為明顯）
約有40%的患者發生腹痛，可能與腸繫膜纖維化有關。10%-20%的患者存在喘息或支氣管痙攣，這是由於荷爾蒙過多引起的。
組胺的分泌會引起瘙癢和皮疹。心悸是荷爾蒙分泌過多的常見症狀，通常報導為自發心悸或在壓力事件後發生心悸。心悸發作的持續時間長短不等，不超過30分鐘。
有少量報導由於營養不良與腹瀉失控而導致肌肉萎縮。與沒有類癌症候群的NEN患者相比，類癌症候群患者的生活質量較差。需要注意的是，類癌症候群患者的腹瀉並非都與激素有關。
病理生理學更新
NENs可能分泌40種分泌物（血管活性物質），最突出的是5-羥色胺（5-HT，血清素），還有速激肽、組胺、激肽釋放酶、前列腺素兒茶酚胺和胃動素。人們認為這些物質進入體循環後會導致類癌綜合症的臨床症狀。肝臟和肺臟可以使循環激素失活，但是對於有肝轉移的患者，其產生會繞過新陳代謝。患有卵巢、睪丸或腹膜後轉移的患者或患有原發性支氣管腫瘤的患者很少有類癌症候群而沒有肝轉移，這是由於激素進入體循環時會繞過肝臟。
分泌NEN的纖維化併發症（如類癌性心臟病和腸繫膜纖維化）是心臟瓣膜和腸繫膜內纖維化形成增加的結果。
促成纖維化形成的主要因素之一被認為是血清素，因為這些併發症主要發生在5-HIAA升高的患者中，5-HIAA是血清素的分解產物。
（圖 腫瘤微環境和纖維化形成類癌症候群的總結。TGF-β：腫瘤生長因子β，FGF2：成纖維細胞生長因子，PDGF：血小板衍生的生長因子，CTGF/CCN2：結締組織生長因子。）
腫瘤微環境（TME）由支持性基質、基質細胞、內皮細胞和炎性細胞組成，對腫瘤的生長、侵襲和轉移至關重要，並在纖維化併發症的發生中發揮作用。圖中，TME表示為成纖維細胞、免疫細胞和細胞外基質。血清素刺激成纖維細胞，但也直接和間接地受幾種生長因子，轉化生長因子β（TGF-B），血小板衍生生長因子（PDGF），鹼性成纖維細胞生長因子（FGF2）和結締組織生長因子（CTGF或CCN2）作用。
TGF-B刺激對成纖維細胞具有強增殖作用的PDGF和對成纖維細胞具有強促有絲分裂作用的FGF2。
結締組織生長因子由血清素和TGF-B誘導，並增加膠原蛋白的合成、成纖維細胞的增殖和分化為成肌纖維細胞。包括B細胞、T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在內的多種免疫細胞滲入NEN腫瘤微環境，從而形成免疫抑制的環境，抑制免疫反應並刺激成纖維細胞增殖和肌成纖維細胞分化導致纖維化形成。轉化生長因子β刺激TME的第三個主要成分，即細胞外基質，刺激細胞外基質的重塑和產生，從而促進纖維化的形成。
治療更新
類癌綜合症的治療重點在於降低激素水平或減少腫瘤負荷，以減輕與該綜合症有關的症狀。長效生長抑素類似物被認為是類癌症候群治療的基石。PROMID試驗是一項具有裡程碑意義的試驗，證明了小腸神經內分泌腫瘤患者的無進展生存期增加。
與安慰劑相比，接受生長抑素類似物的患者潮紅髮作也有減少的趨勢。最近的一項薈萃分析顯示，使用生長抑素類似物的患者症狀改善了65%-72%，生化反應改善了約45%。增加劑量或頻率或改變藥物類型可減少72%–84%的患者症狀。
CLARINET研究將GEP-NEN患者和未知原發性腫瘤的患者隨機分為蘭瑞肽自用凝膠120mg和安慰劑，顯示蘭瑞肽組的無進展生存期顯著延長（中位數未達到，而安慰劑組為18個月）。
近來，色氨酸脫羧酶口服抑制劑特羅司他乙酯（telotristat ethyl）已可用於有症狀的患者，這些患者使用生長抑素類似物進行治療不足以控制腹瀉。
TELESTAR試驗是一項納入135名CS患者（定義為每天排便>4次）的三期雙盲安慰劑對照試驗，隨機分組接受250 mg特羅司他乙酯，500 mg特羅司他乙酯或安慰劑每天3次，連續12周。在統計學結果，12周後試驗組有42%-44%的患者（250mg或500mg）腸蠕動減少，而安慰劑組減少了20%。觀察到尿液5 HIAA水平顯著降低，生活質量得分得到改善。
對於生長抑素類似物進行性疾病的患者，可以考慮使用肽受體放射性核素治療。生長抑素受體在分化良好的神經內分泌腫瘤中高表達，這是肽受體放射性核素療法（PRRT）（一种放射性標記的生長抑素類似物療法）的靶標。
鑥-177- DOTATATE（177Lu）是發射β和γ的放射性核素，在NETTER 1研究中進行了研究，其中221例轉移或局部晚期中腸NEN患者隨機分配於鑥-177- DOTATATE或奧曲肽LAR 60 mg，每4周一次。
20個月後的中期分析顯示，177-Lu-DOTATATE治療組有65.2%的患者無進展生存，而奧曲肽LAR組有10.8%的患者無進展生存。
NETTER-1研究中最近發表了PRRT治療患者的健康相關生活質量，與單獨使用大劑量生長抑素類似物相比，PRRT患者的症狀得到改善，生活質量評分惡化延遲。
此外，另一項研究檢查了生活質量，並在完成4個177-Lu-DOTATATE周期之前和之後的6周內對50例轉移性神經內分泌腫瘤患者進行了研究，結果顯示其功能和生活質量得分顯著改善。
兩項針對11例和14例NEN類癌症候群患者的小型研究報告說，恩丹西酮（ondansetron）在減少腹瀉方面有很好的效果。
類癌危機
類癌危機是類癌綜合症的一種嚴重且可能危及生命的惡化，其特徵在於嚴重的潮紅、支氣管痙攣、心動過速和血壓的廣泛波動。關於精確定義尚無共識：關於該主題的回顧性研究和前瞻性研究使用了不同的定義。
主要症狀是嚴重的潮紅、支氣管痙攣、嚴重的低血壓和心律不齊或高血壓、中樞神經系統功能障礙（木僵和意識混亂）和腹瀉。
當前的假設是NEN細胞快速釋放血管活性激素會引起危機。最近對46名患有類癌症候群的患者進行腹部手術的研究無法證實這一假說：在手術期間出現低血壓發作的患者中未觀察到5-羥色胺、組胺、激肽釋放酶或緩激肽的大量釋放或變化。
類癌危機自發出現，但可能因手術、麻醉、化療、PRRT、放射學操作和壓力而加劇。兩項最新研究顯示，類癌危機的患病率存在差異：在150名奧曲肽治療的小腸NEN患者中，發生率3.4%，而在前瞻性系列的127名類癌患者中，這一比例為30%。缺乏適當的治療可能導致死亡。
小結
類癌症候群可以在激素產生神經內分泌腫瘤的患者中發展，幾種激素參與症狀和（纖維化）併發症的發生。降低激素水平的新療法，例如teletristat和PRRT，已經成為可能，它們是否能夠預防纖維化併發症是未來研究的主題。抗纖維化治療也是進一步研究的主要課題。
當前數據報導了預防性手術在腸繫膜纖維化患者中的作用有矛盾的結果。類癌綜合症患者有抑鬱、焦慮和認知障礙，最近的兩項研究表明，這些患者可以安全使用SSRI。
類癌危機是類癌症候群的危及生命的併發症，有幾種定義來描述這種危機。靜脈內或皮下注射奧曲肽的預防劑量和時間表有所不同。進一步的研究可以找到最佳方案。
儘管類癌綜合症已有65多年的歷史了，但仍未得到很好的理解，需要進一步研究以了解其對人體系統的各種破壞性影響。
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