生物熱門事兒:從癌細胞剋星到超級英雄細菌

癌細胞的致命要害

來自英國牛津大學、浙江大學、瑞士和俄羅斯的研究人員，發現了某些癌細胞的致命要害——SETD2基因突變。相關研究結果發表在《Cancer Cell》上。SETD2基因突變時常出現在腎腫瘤和一些兒童腦腫瘤中，在這項研究中發現，攜帶一個SETD2基因突變的癌細胞可被一種名為AZD1775的藥物殺死（該藥物可抑制一個稱為WEE1的蛋白質）。

當WEE1在具有SETD2突變的細胞中被抑制時，脫氧核苷酸（製造DNA的成分）的水平，低於複製的臨界水平。缺乏這些構建模塊，細胞就會死亡，而且體內的正常細胞沒有SETD2突變，所以這些WEE1抑制的影響作用，對癌細胞可能是選擇性的。

外核體的特殊靶標或可預測癌症的轉移走向

理解腫瘤為何會在特殊器官中發生轉移而不會在別的器官中轉移是腫瘤學研究領域的一大目標，現今主流學說是癌細胞轉移的「種子與土壤」假說，該假說指出，癌症轉移需要腫瘤細胞的擴散，同時也需要目的器官中良好的環境。近日，一項研究報告發表於國際著名雜誌《Nature》中。

該研究顯示腫瘤會釋放數百萬個攜帶特殊蛋白和遺傳內容的代表性樣本的小囊泡，這些小囊泡俗稱為外核體，類似於「信號船」，其主要負責確保受體器官可以作為腫瘤細胞的宿主，尤其外核體可以誘發必要的分子反應，即炎症、血管形成的發生，從而使得受體器官可以接納腫瘤細胞，從而幫助腫瘤細胞擴散，進而實施癌症轉移。另外還有特殊的分子信號可以幹預外核體到達受體組織後引發的反應，尤其是這些信號還會引發S100家族基因表達水平的增加，S100基因家族被認為會引發炎症信號產生，而炎症和癌症直接相關。

白細胞亞群防止肺癌轉移

在過去，研究人員知道這些白細胞「拾荒者」發揮了在動脈粥樣硬化的背景下抵禦炎性作用的有益角色。而今，一項來自La Jolla過敏與免疫學研究所(LJI)的研究指出這些巡邏單核細胞也可能發揮著抗癌作用，特別是在肺臟中。研究者追蹤這些細胞在肺血管中的漫遊蹤跡，記錄下它們追逐入侵腫瘤細胞的過程，並開發了一個小鼠模型來演示這一追逐效應是如何在活體動物中有效存在的。該項研究成果在線發表在《Science》雜誌上。

研究人員在血中注入螢光標記的黑色素瘤細胞（正常和Nr4a1基因敲除小鼠）後觀察腫瘤細胞的遷移。在24小時內，Nr4a1基因敲除小鼠的肺血管中含有更多的小鼠黑素瘤細胞，這表明缺乏這些後衛的動物容易發生肺部轉移。接著往基因敲除小鼠體內注入腫瘤細胞前把巡邏單核細胞從正常小鼠中抽取並注入基因敲出小鼠體內。這一幹預抑制了癌細胞遷移到肺血管。當添加這些細胞到基因敲除老鼠中觀察到轉移減少的情況，就表明它們是抑制肺轉移的關鍵因素。

首次繪製大腦蛋白質分布圖

最近，來自馬克斯普朗克生物化學研究所以及哥根廷實驗醫學研究所的科學家，首次量化了成年小鼠大腦內的所有蛋白質——蛋白質組。在不同的細胞類型和腦區中有哪些蛋白質以及它們的數量，這些信息都被概括在了一副蛋白質分布圖中。相關研究結果發表在最近的《Nature Neuroscience》雜誌。

在成年小鼠腦中有大約13000種不同的蛋白質。不同類型的細胞和腦區中的蛋白質數量，以及它們彼此之間有何區別，現在都可以從最新建立的蛋白質分布圖上發現。這個蛋白質分布圖，來自於小鼠中五種不同細胞類型和十個不同腦區的蛋白質數據，構成了目前最全面的蛋白質數據集。

CRISPR-Cas系統新成果 來自哥倫比亞大學、加州大學伯克利分校的研究人員在新研究中揭示出了，大腸桿菌CRISPR-Cas系統監視及加工外源DNA的機制。這項研究工作發布在近期的《Cell》雜誌上。

許多原核生物都具有由CRISPR位點和Cas基因組成的一種RNA引導適應性免疫系統。CRISPR位點最初是在大腸桿菌中被發現，其是由一些長度為29個核苷酸的「重複序列」（repeat）組件構成,這些重複序列被長度為32個核苷酸的「間隔序列」(spacer)所間隔。

CRISPR-Cas系統可分為I型、II 型和III型三種，分別基於存在的標記Cas3、Cas9或Cas10基因進行區分。I型最常見，我們對I型CRISPR-Cas系統大部分的認識都來自對大腸桿菌Cascade（實現病毒防禦的CRISPR相關複合物）的研究，Cascade由 5種蛋白Cse1、Cse2、Cas7、Cas5e和Cas6e構成。研究人員利用單分子成像技術在單個Cascade複合物尋找噬菌體λ基因組內前間隔序列時顯影了它們。研究揭示出了PAM依賴和非依賴性搜索信號通路。這一PAM依賴性信號通路高度有效，使得Cascade能夠招募Cas3，從而特異性地降解靶基因組。這些結果確立了Cas1-Cas2是在逃避靶標處招募及調控Cas3的一個反式作用因子。基於研究結果，作者們提出了一種Cascade、Cas1、Cas2和Cas3協同作用加工且使得外源遺傳元件喪失功能的機制。

首次證明自噬可介導核內蛋白降解

「自噬」這個詞從字面意思來看就是自己吃自己，對於細胞來說就是不需要的細胞內成分被細胞自身降解的過程。關於自噬的研究已經有很多，但是最近一項發表在國際學術期刊《Nature》上的最新研究首次發現自噬可以介導細胞核內物質的降解，並且細胞核內發生的自噬在對抗癌症發生方面發揮一定作用。

在這項研究中，研究人員首次在哺乳動物細胞核中發現了自噬過程以及細胞通過自噬過程降解細胞核纖層組成成分的分子機制。利用複雜的生化技術，研究人員觀察到核纖層的關鍵組成成分laminB1能夠與自噬過程中的關鍵成分LC3在染色質的部分區域發生相互接觸。並且在一些可誘導細胞發生癌變的刺激下，LC3能夠和laminB1以及其他一些核內成分轉移到細胞質中，並通過自噬發生降解，這一過程會誘發細胞衰老，細胞衰老是細胞保護自身防止癌變的一種重要方式。研究人員還發現當細胞DNA發生損傷或癌基因被激活，正常細胞會通過自噬對核纖層進行破壞，促進衰老現象的發生，而抑制這一過程則會削弱細胞衰老的發生，導致細胞發生癌變。

揭示保守抗癌新機制

在發布於近期《Cell》雜誌上的一項新研究中，研究人員報告了一個基因表達調控新機制，其似乎阻止了潛在癌性基因組重排的發生。這項研究確定了一個保守的抗癌（包括淋巴瘤在內）機制。

該研究小組利用高通量全基因組易位測序技術（HTGTS）調查了受到RAG切割活性影響的DNA位點。結果揭示，當RAG切割基因組中任何位點的DNA時，它的活性通常都局限於染色質環內。就像火車在軌道上行駛，RAG酶按兩個可能的方向（這取決於它所指的方向），結合染色質環並通過該環。一旦抵達染色質環的底部——染色質環連接基因組其餘區域的位置，RAG酶就會停下來。這一策略使得細胞能夠控制RAG酶的活性,防止它切割基因組中其他位點。RAG酶作用失控可導致脫靶切割,觸發遺傳改變,例如導致作為癌症潛在原因的基因易位。

發現一類新的DNA修復酶

今年的諾貝爾化學獎頒給了三位科學家們，以表彰他們在DNA修復的細胞機制方面的研究。在《Nature》雜誌上發表的一項最新研究，發現了一類新的DNA修復酶。當科學家們首次發現DNA的結構時,認為它的化學性質是極其穩定的,這使得它可以作為基因藍圖，將父母的基本特徵傳遞給其後代。儘管這一觀點在公眾當中仍然很流行，但生物學家們了解到，雙螺旋結構實際上是一種高反應性的分子，它不斷地被破壞，細胞必須不斷地修復，以保護它所包含的基因信息。

新發現的DNA修復酶是一種DNA糖基化酶，DNA糖基化酶是由Tomas Lindahl發現的一個酶家族，他獲得了今年的諾貝爾化學獎，承認這些酶可通過一個稱為鹼基切除修復的過程去除受損的DNA鹼基。這是目前生物學家已經確定的10個不同的基因修復途徑中的第一個。在鹼基切除修復過程中，一個特定的糖基化酶分子在病變位置與DNA結合，並使雙螺旋彎曲，這種方式會使受損的鹼基從螺旋內部內翻轉到外部。這種酶安裝在翻轉鹼基的周圍，並將其固定在一個位置，將其連結暴露於DNA的糖骨幹，從而使酶與它分離。在損壞的鹼基被移除後，其他的DNA修復蛋白進入，並用一個原始鹼基取代它。

革命性的免疫學技術

由於不了解免疫系統與其他細胞的互作，迄今為止人們還不太清楚免疫系統的具體作用機制。西奈山伊坎醫學院的研究團隊為此開發了JEDI T細胞（Just EGFP Death-Inducing T-cell），並將這一技術發表在《NatureBiotechnology》雜誌上。人們可以用這一技術研究與T細胞互作的其它細胞，明確這些細胞的功能，模擬人類疾病。

JEDI T細胞是一種前所未有的技術，能夠對免疫應答和免疫療法進行分析、模擬和成像。研究人員通過JEDI技術發現，即使在未感染狀態，免疫細胞也能找到大腦中表達靶抗原的細胞。這說明機體的中樞神經系統存在一個免疫監控通路。這一發現對於理解神經炎症和大腦惡性腫瘤（比如膠質母細胞瘤）很有意義。免疫療法被視為近年來最重要的癌症突破之一，但要在臨床上取得進一步的成功還需要進一步的研究。JEDI技術不僅會成為這方面的一大助力，還有助於其它領域的藥物開發工作。

對抗「超級細菌」的「超級英雄細菌」

隨著人們對耐抗生素的"超級細菌"關注度逐漸提升，Salk研究所的科學家們也許找到了能夠解決這一難題的辦法——即腸道部位寄生的、有時會移動到其它器官組織的"超級英雄"細菌。這些細菌能夠減輕感染帶來的長期負面效應。最近一期發表在《science》雜誌上的一篇報告類文章中，salk研究所的研究人員發現小鼠微生物組中的一類大腸桿菌能夠提高小鼠對肺部以及腸道感染的耐受性，具體體現在一般小鼠在受到感染時肌肉組織會出現消解，這一類細菌能夠有效阻止這種情況的發生。如果人類體內能夠找到具有相似特徵的細菌，我們就有辦法治療由抗生素耐受性細菌引發的感染類疾病，比如膿毒症等。

抗生素耐藥性的顯現使得人類健康再一次面臨感染的威脅，自抗生素發現以來一度被認為是輕而易舉可以治癒的疾病如今也再次成為了我們的噩夢。而在腸道的微生物群體中可能包含著能夠保護機體免受感染損傷的細菌類別。一般情形下，肺部或腸道感染的小鼠體內IGF-1（insulin-likegrowth factor 1）激素水平會下降，這一激素是維持肌肉質量的主要信號分子。然而，保護性的大腸桿菌能夠激活IGF-1信號通路，使IGF-1保持在一個正常的水平，因此儘管在感染期間依然保持了穩定的肌肉質量。這對於醫藥研究提供了新的思路，即微生物也許可以作為藥物進行使用。（生物谷：Booon.com）