3月14號
史蒂芬.威廉.霍金
終於擺脫肉體
飛向群星，他屬於宇宙！
而折磨他一生的正是ALS
肌萎縮性脊椎側索硬化（「漸凍症」）
而這一切的元兇，都離不開
朊蛋白原
是的
變形蛋白！
01
1985年4月的一天，在英國東南部肯特郡的小城阿什福德（Ashford），有某個農婦發現，自家牛圈裡有一隻編號127的奶牛變得病懨懨的，體型也明顯變得消瘦。
一開始，這頭可憐的奶牛顯得非常睏倦，無精打採，對草料也毫無興趣。接下來又開始站立不穩，踉踉蹌蹌地倒在畜欄的邊緣，口吐白沫，像是人發高燒一樣不住地顫抖著……
憂心忡忡的農婦找到了一些當地的獸醫，但他們都表示無法確認這究竟是什麼症狀。後來一位獸醫權威懷疑這頭牛得了一種罕見的腦部腫瘤，於是將其宰殺並對牛屍進行了解剖，當他小心翼翼地打開牛的顱骨之後，眼前的景象令他感到吃驚：
死牛的腦組織充滿了無數的小孔，像是一坨千瘡百孔的爛肉，充斥著大量組織壞死導致的空泡，還有大量細胞纖維增生的跡象……
如果用一個詞來形容，這頭病牛的大腦，簡直像一塊滿是孔洞的海綿。
因此，經過英國中央獸醫實驗室的確認，將這種病症命名為牛海綿狀腦病（bovine spongiform encephalopathy，BSE）。在民間它有一個大家更加熟悉的名字——「狂牛症」。
感染狂牛症的它們，有著幾乎一致的症狀：發病後走路不穩，肌肉不住地震顫，很快就無法站立而倒地不起，最後發展出更多並發病狀而死亡。
並且，也有一些病牛行為異常，焦慮、緊張，不斷舔舐自己，因為瘙癢而摩擦，甚至有攻擊人的行為發生。病牛大多在兩周到三個月之間死亡。
當時誰也沒有想到，僅僅數年之後，狂牛症開始在整個英國流傳開來，如同一場瘟疫一般。僅是1996年一年，英國就被迫屠殺了15萬頭瘋牛，然而這並沒有阻擋住瘟疫的蔓延，無數病牛不斷繼續死亡。
到了1997年時，英國已經有37萬頭牛染病，並且病魔開始有向歐洲大陸傳播開去的趨勢……
如果找不到病魔的根源，就沒有辦法遏制它的瘋狂攻勢，但當時所有的努力都失敗了。
02
更可怕的事情，也在同時發生著。
1995年5月時，英國一名19歲的少年史蒂芬·邱吉爾（Stephen Churchill）在家鄉的一家自助餐廳裡，吃了一頓看似普通的煎牛排。從此，這個曾經健康無比的大男孩的噩夢，就開始了……
一開始他感到頭痛，很快變得全身無力，一種非常壓抑的負面情緒充斥著他的周身，他開始拒絕說話，總是一個人靜靜地發呆。
史蒂芬的父母對此感到非常詫異，於是帶他去看了醫生。在經過診斷之後，醫生覺得史蒂芬的生活習慣非常健康，基本上不存在什麼患大病的可能，因此他們只能判定他得了抑鬱症。
然而，無論吃何種精神藥物，都無法阻止史蒂芬的「抑鬱症」繼續加重下去。
他的母親心急如焚，為了拯救自己的兒子，她親自開著車，帶他去了一家他曾經最愛的餐廳，然而史蒂芬對著那些精美的菜餚，依然表現得全無熱情。
「沒有食慾嗎？史蒂芬，這可是你最喜歡的一道菜啊……」
可是，他的兒子甚至回憶不起自己曾經來過這。他的記憶開始不斷消失，甚至連路都不會走，再之後就開始渾身顫抖，臥床不起。
幾天後，史蒂芬就失去了神智，並且染上了急性肺炎，儘管醫生用盡辦法搶救，但他還是死在了手術室裡。
少年史蒂芬的病故，震驚了整個英國，醫學界終於將他的死和狂牛症聯繫到了一起：是啊，它們的症狀如此驚人地一致。不僅如此，專家們將史蒂芬的死因，聯繫到了1913年時所發現的某種病症。
當時，兩名德國醫師，漢斯·庫茲菲德（Hans Creutzfeldt）和阿爾馮斯·雅各（Alfons Jakob），同時第一次記錄了一種新的人類疾病：患病者初期會出現記憶力衰退、四肢運動失調等症狀，隨後會逐步惡化，並出現腦功能及認知能力下降、不規則抽搐和視力模糊等現象，一般在半年至兩年內，就會不治身亡。
這種病，就以他們兩人的名字來共同命名，被稱為「克雅二氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）」。
克雅二氏病在當時是一種非常罕見的病症，也完全無藥可醫，甚至學術界連致病的原因也完全搞不清楚。如果不是史蒂芬的死，加上狂牛症的肆虐，誰也不會在意這種病。
然而，在對克雅二氏病的研究過程中，有些醫生從那些厚厚的醫療檔案中發現了一些極端可怕的事情，一些……可能是人類史上最原始可怖的篇章。
03
在南太平洋中央，有一個由600多個島嶼組成的海島國家，名叫巴布亞紐幾內亞（Papua New Guinea）。
眠眠大愛的一部作品：《槍炮、細菌和鋼鐵》的作者賈雷德·戴蒙德（Jared Diamond），就曾經在這裡進行田野考察，並記錄了當地原住民的各種古老習俗。
這個總面積46萬餘平方公裡的國家，地處赤道多雨氣候區，氣候炎熱潮溼，因為充沛的降雨而形成了一個個的熱帶雨林。在這些茂密的雨林之中，曾經居住著多達1000多個部族。
這些部族的祖先，在大約4萬年前時從非洲大陸沿著印度洋邊緣，一直遷徙到了這裡，並在這些散亂的群島間過著與世隔絕的生活。因為地理形狀實在是過於支離破碎，因此，每個島上的原住民都擁有著各不相同的習俗和傳統。
眠眠今天聚焦的，是位於東部山區中的一個名叫「弗爾（fore）」的部族。上世紀50年代時，一位名叫丹尼爾·卡爾頓·蓋杜謝克（Daniel Carleton Gajdusek）的冒險家兼醫學家來到弗爾部族進行田野研究。
他觀察到，弗爾族人中有一種非常離奇的病症，患者常常表現為：關節疼痛、全身乏力、行走困難、全身顫抖、記憶喪失和痴呆等等……（嗯，你們是不是已經非常熟悉這些症狀表達了……）
當地人將這種病症稱之為「庫魯病（kuru）」，這個詞來自於弗爾族語言中的詞「kuria」，意思是顫動。沒錯，因為當地土著發現，這個病發作後最大的特點，就是不停地渾身顫抖。而且，全世界只有弗爾族這麼一小簇人，會患上庫魯病。
經過進一步觀察，蓋杜謝克發現了一個很難解釋的現象：庫魯病的患者絕大多數都是女性和幼兒。
是的，這種病似乎有著非常顯著的性別區別對待，女性發病率如此之嚴重，以至於當地的男女人口比例竟然達到了3:1。甚至連照顧幼兒基本都是男性來完成的。
那麼，庫魯病這種懸殊的發病率，究竟是什麼導致的呢，傳染的方式又是什麼呢？
出於一個醫生的責任感，蓋杜謝克決定搞清楚這一切。他調查了當地的飲用水、日常食物和土壤，但卻沒有發現任何可疑的致病源。這就有點奇怪了，畢竟大部分原始土著的病症，都是因為這些原因導致的。
直到某一天，蓋杜謝克見到了這個部族不為人知的可怕一面……
那天之前，部族中某位成員病發離世了。在他的葬禮上，整個部族的成員都圍著他的屍體。其中一個塗著面紋的強壯男子，手執尖刀將屍體切割成了一塊塊，然在場的所有人一擁而上，抓取那些屍塊……
然後，他們毫不猶豫地將生人肉放進了嘴裡……
這樣血腥的場面，令蓋杜謝克感到強烈的不適，他忍住巨大的嘔吐感，繼續觀察著這人類史上原始到極致的一幕。
他發現，就如同獅群分食獵物一樣，弗爾族人在分食成員屍體時，也有著家族地位的區別：男性往往吃到的都是那些充滿肌肉纖維的部分，而最不受歡迎的大腦，最終都留給了那些婦女和兒童。
……插句嘴，那啥……你們愛吃腦花麼？
04
眠眠不知道，那一夜蓋杜謝克醫生後來是如何度過的，但是他卻發現了一些不得了的東西……
直覺告訴他，庫魯病詭異的特性，必然和弗爾族這種同類相食的可怕風俗有關。那致病的真正元兇，就藏在這些死屍的腦組織中。
那麼，這種元兇會是什麼呢？
當時蓋杜謝克覺得，既然已經追查到了致病源——屍腦，那麼調查清楚病原體也就是理所應當的事情：無非就是微生物、細菌，或是病毒中的一種。
於是，他首先從研碎的屍體腦組織液中，分離出了菌類和微生物（主要是原蟲），並將其注入黑猩猩的顱骨中。過了20個月，黑猩猩果然開始發病了，症狀和庫魯病極其相似（嗯，你們都知道是什麼樣了吧）。
這說明致病的病原體，肯定不是細菌、真菌或微生物。
接下來，他又將殺菌後的腦組織液進行放射性照射，以使得其中的核酸失去活性，這意味著其中的病毒也被殺死了。
然而沒想到的是，在進行移植後，黑猩猩依然出現了發病症狀，甚至還帶有傳染性。
這個現象令蓋杜謝克大驚失色，因為從理論上而言，現在的腦組織液裡，沒有細菌真菌，沒有微生物，甚至連病毒都沒有……只有一些蛋白質……
難道僅僅是蛋白質本身，也會使人致病致死，還具有不可思議的傳染性嗎？這完全顛覆了此前醫學界的認知。
為了驗證這樣的想法，蓋杜謝克又進行了一個對照組的實驗，將其中一組的蛋白質進行了分解酶處理。結果，這一組的黑猩猩真的沒有發病……
果然，某種蛋白質才是庫魯病的真正兇手。
雖然，蓋杜謝克沒有繼續追查出這種蛋白質致病的原因，但他依然憑藉著對庫魯病研究的貢獻，獲得了1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。
根據蓋杜謝克所得出的結論：庫魯病的病原是某種侵害入的大腦和神經系統的蛋白質，以腦組織為主要寄主，可以長期地潛伏，世衛組織和巴布亞紐幾內亞政府嚴格禁止了當地同類相食的習俗，果然庫魯病的發病率急劇下降直至趨近於零。
05
其實，早在300年前，歐洲人就已經發現一些綿羊和山羊會患有一種奇怪的「羊瘙癢症（Scrapie）」。其症狀表現為：喪失協調性、站立不穩、煩躁不安、奇癢難熬，直至癱瘓死亡。
此外、還有水貂、鹿和一些貓科動物也有類似的病症。
在結合了羊瘙癢症、狂牛症、克雅二氏病、庫魯病等病症的共通之處後，醫學界漸漸摸到了這類病症的共同原因，而真正將它大白於天下的，是美國神經學家——斯坦利·普魯西納（Stanley Prusiner）。
1982年時，他發現了一種致病的蛋白，並以自己的名字將其命名為「prion」，中文翻譯為「朊蛋白」。
所謂「朊（念ruan）」，其實就是蛋白質的別稱。在很多媒體中，將朊蛋白稱為「朊病毒」，這其實是不太準確的，因為它其中並沒有病毒所攜帶的核酸物質。因此，學術界也將其稱為「朊毒體」。
當普魯西納提出這樣的觀點時，引發了學術界的軒然大波：畢竟在此之前，學術界認為傳染病的病原體都是微生物，都必須具備可複製的核酸，比如細菌、病毒、真菌、原生動物等（不然拿什麼複製？）。
而蛋白質這種人畜無害的軟萌玩意兒，咋就成了致病元兇呢？
儘管頂著無數質疑的聲音，1997年的諾貝爾生理學或醫學獎，依然頒發給了普魯西納，而且是獨享。
這嚴重挑戰了很多學術界的權威，並且由於一般諾獎的評選，必須經過十年以上的檢驗，因此僅僅第二年就頒獎給普魯西納，招致了很多人的不滿，甚至有人罵他是民科。
但事實證明，普魯西納的確是個天選之子，他那離經叛道一般的觀點居然真的是正確的。
那麼，朊毒體的致病原理是怎樣的呢？
正常的朊蛋白（PrPC），是一種生物體內的普通細胞膜蛋白，但是當基因突變之後，它的摺疊方式發生了變化，導致了三級結構變異。
這種變異的朊蛋白（PrPSC）在人體中無法消化，加上它們和正常蛋白的一級結構相同，因此也不會被免疫系統識別並清除，只會積累在人體的大腦和神經系統中，並越積越多（集聚成了澱粉樣纖維），最終破壞了腦組織。
這就好比一個群體混進了奸細，他們和普通成員一樣，連情報局也辨別不出，最後奸細的數量就會在這個群體裡越來越多。這就是為何狂牛症的病牛大腦，全都變成充滿破洞的海綿體的原因。
然而朊毒體沒有核酸，它靠啥來複製並實施傳染的呢？
這是因為，它能與正常結構的朊蛋白結合，並誘導其改變結構（具體原因很複雜和熱力學有關，眠眠就不贅述了，想了解可以留言），轉變成可怕的朊毒體。這就類似於病毒的複製，只不過它們是誘導正常蛋白以病理蛋白為模版，不斷複製為更多的病理蛋白。
下圖中藍色的為正常蛋白，紅色的為變性蛋白，可以看出變性蛋白在不斷誘導正常蛋白變成自己的同類……
而狂牛症之所以大規模傳播，就是因為當時英國為了提高牛肉出產效率，將其它牛肉和骨頭的混合物（肉骨粉）加入飼料中，其中來源可能包含病死牛隻。
從某種意義上講，這也是同類相食惹的禍啊。
06
如果只論傳染性和致死性的話，可能朊毒體還並沒有那麼可怕。但它真正的可怕之處，在於極其難以殺滅（特別是人體內的滅活）。
朊毒體具有和一切已知傳統病原體截然不同的特性。
它對各種物理化學因素，都有著異乎尋常的抵抗力：短時間高壓蒸氣消毒不能使之完全失活，對紫外線的抵抗力比常規病毒高40到200倍，對射線輻射、超聲波、酒精、酸等傳統滅活方式的抗性都極強，甚至在室溫下10%-20%的福馬林溶液中，還可以存活長達18個月。
加上朊毒體不能被多種核酸酶滅活，於是實驗室中經常看到的場景是：所有病毒都老早就掛了，只有一堆朊毒體肆無忌憚地存在（對，甚至不能說存活，它們可以稱為生命體的邊界）。
因此，依賴於各種高溫煎烤蒸煮病牛肉，試圖殺滅朊毒體是毫無意義的，這一點上哪怕是我堂堂大吃貨國也無能為力，只能阻止牛肉進口……而英國也只能通過焚燒處理病死牛，用肉體毀滅的方式來做掉朊毒體。
是的，朊蛋白原本也只是一種蛋白質，只不過原本歲月靜好的它們，走上了歪路，發生了「變性」（非正常摺疊），才會變成了置人於死地的殺手：朊毒體。
其實在醫學界，除了朊蛋白，還有一些其他的「變性蛋白」，只不過它們不會出現過類似朊毒體那樣的生物體間傳播。
這些變性蛋白所導致的病症，被統稱為「神經退行性疾病（Neurodegenerative Disease）」。
聽起來這個名字似乎蠻陌生的，但實際上具體的病症大家應該都很熟悉，比如：小腦萎縮症、阿茲海默症（Alzheimer's disease，也就是老年痴呆症）、帕金森綜合症（Parkinson’s disease）、肌萎縮性脊髓側索硬化症 （ALS，也就是「漸凍人」，冰桶挑戰那個，也是霍金患的病症）……
嗯，這些病症的元兇，都是變性蛋白。
其實正常人的身體，是有著蛋白清除能力的，只是隨著年齡增大，蛋白清除系統逐漸老化，變性蛋白不能及時清除，就長期積壓，形成蛋白沉澱。當人體內的蛋白沉澱超過細胞降解的極限時，就會發生非正常摺疊反應，以此達到自我保護。
變性蛋白聚集在大腦和神經系統的不同部位，於是，就產生了各種各樣的神經退行性疾病。
下圖中左邊是正常的大腦，右邊是患病的大腦，差異一目了然。
雖然朊毒體在內的變性蛋白很可惡，但是人類已經發現它們，已經在研究它們了，已經研究了很多年…
因此，眠眠相信，代表著地球生命體最高智慧的我們，對決連生命體都幾乎算不上的它們，人類一定可以贏下這一戰！
長按二維碼，關注「未享 future_sharing」