歐洲人才培養的啟示：今年諾貝爾化學獎得主背後的故事

1968年出生的法國科學家Emmanuelle Charpentier與合作者Jennifer Doudna成為歷史上第六位和第七位女性諾貝爾化學獎得主。圖片：Nobel Media. Ill. Niklas Elmehed.

編者按

法國科學家 Emmanuelle Charpentier 與合作夥伴 Jennifer Doudna 因發展了基因組編輯技術 CRISPR-Cas9 獲得今年的諾貝爾化學獎。鮮為人知的是，在職業生涯的早期，Charpentier 論文發表並不突出。那麼，她是如何從寂寂無聞堅持到做出突破性發現的呢？她曾經的同事認為，Charpentier 曾任職的于默奧微生物研究中心和瑞典分子感染醫學實驗室堅持支持年輕PI，支持原創性研究的努力不可忽視。

撰文 | 吳耀文

責編 | 陳曉雪

在基因編輯技術 CRISPR-Cas9 領域做出傑出貢獻的 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna 兩位科學家，獲得了今年的諾貝爾化學獎，可謂實至名歸。Emmanuelle Charpentier 曾經在我目前任職的瑞典于默奧微生物研究中心（Umeå Centre for Microbial Research, UCMR）擔任研究組長（principle investigator, PI），她的諾獎工作正是她在于默奧工作期間做出來的，因此我有機會了解到一些關於 Charpentier 獲獎背後的故事，有感於諾獎得主的成長之路，藉此機會探討一下人才培養的一些問題。

于默奧大學微生物研究中心雛形在2004年形成，2007年正式成立，是一個跨學科的國家級研究中心，以微生物及其宿主為主要研究對象，涉及微生物學、分子生物學、結構生物學、化學、物理、感染醫學等領域。2007年于默奧微生物研究中心迎來了另外一個重要發展機遇，彼時瑞典參與了歐洲分子生物學實驗室（European Molecular Biology Laboratory, EMBL）的北歐夥伴計劃（Nordic EMBL Partnership），開始著手在瑞典各大學遴選優秀項目建立EMBL模式的實驗室，在此期間于默奧微生物研究中心脫穎而出。2008年，于默奧大學建立了瑞典分子感染醫學實驗室（Molecular Infection Medicine Sweden, MIMS），按照歐洲分子生物學實驗室的模式面向全球延攬感染生物學方面的青年科學家，給予最長9年的研究資助，5年之後通過國際評估的PI可以繼續延長4年的資助，即5+4模式。青年PI可以獲得充足的科研經費建立獨立的研究組，他們不僅可以通過歐洲分子生物學實驗室連接國際科研網絡，而且于默奧微生物研究中心為他們提供了世界頂尖的科研環境和設施。Charpentier 正是首批入選的青年PI。

Charpentier 於1995年從法國巴斯德研究所獲得博士學位後，在紐約做了6年的博士後研究，致力於肺炎鏈球菌的研究。2002年她來到維也納大學，開始靠短期資助建立了一個小實驗室，因為發表文章不突出，一直不被重視，實驗室慘澹經營了7年。雖然如此，她依然想要理解細菌中未知的生物化學過程。

2008年 Charpentier 在于默奧建立實驗室後，研究開始走上快車道。她與馬普感染生物學研究所的分子微生物學家 Jörg Vogel 合作，利用下一代測序技術繪製了化膿性鏈球菌的轉錄圖譜，並找到了一類新型小RNA，被稱作 trans-activating CRISPR RNA（tracrRNA），她與同事發現tracrRNA、CRISPR RNA（crRNA）和Cas9一起作用於入侵的噬菌體DNA，作為化膿性鏈球菌的一種獲得性免疫機制，這項工作於2011年在Nature 發表 [1]，可以說是找到了打開基因編輯大門的鑰匙。

隨後，她與加州伯克利大學的結構生物學家 Jennifer Doudna 合作，證明了重組Cas9蛋白和體外轉錄的 tracrRNA 及crRNA可以在體外切割DNA，並且兩種RNA可以融合為單一的導向RNA（sgRNA），該研究成果2012年在 Science 發表 [2]，被認為是基因編輯技術具有裡程碑意義的研究成果，也是兩位科學家獲得諾貝爾獎的重要依據。

2015年 Charpentier 被我的老東家德國馬普學會遴選為柏林馬普感染生物學研究所所長，之後她仍然擔任于默奧微生物研究中心的訪問教授至2017年，並擔任于默奧微生物研究中心博士後項目的導師至今。

Charpentier 在2019年回于默奧訪問時坦言，「當人們問我是什麼吸引我來于默奧，我回答于默奧微生物研究中心和瑞典分子感染醫學實驗室提供了我想要的科研環境：一個創新模式的研究機構，自由的科研環境，鼓勵探索高風險課題並給予足夠的耐心和容忍失敗，對青年科學家和學生的大力支持，世界頂尖的研究和教育環境，一個寬鬆的科研氛圍和一群勇於挑戰新科學問題的同事。」

應該說，Charpentier 是幸運的，她當初申請瑞典分子感染醫學實驗室研究組長的時候，其簡歷在眾多競爭者中並不突出，發表文章不夠優秀，而且當時並沒有太多人對細菌自身的免疫機制感興趣，所以她提出的課題較冷門有較大風險。但是時任于默奧微生物研究中心主任 Bernt Eric Uhlin 教授認為，應該支持有想法有能力的青年PI探索好奇心驅使的高風險課題，這正是瑞典分子感染醫學實驗室設立的初衷。她得以獲聘和獲得足夠的研究資源繼續追求她的夢想，並最終開花結果。如果當初于默奧因為其簡歷不夠突出，或者因為其課題風險太大而將她拒之門外，劃時代的基因編輯技術可能會是另外一種格局。

這給了我們一些啟示，一是科研人才選拔和評價標準的問題，二是如何培養青年人才的問題。我們再看看歐洲在這方面的一些其它做法，值得一提的是歐洲研究委員會（European Research Council, ERC）。歐洲研究委員會是歐盟的研究基金組織，用以支持全球最頂尖的科學家在歐洲開展前沿的研究，目標是確保歐洲在原創性研究方面的領先地位。歐洲研究委員會給每位科學家提供5年期150-250萬歐元的研究經費，而且項目結束後還可以繼續申請，其中 ERC Starting Grant 是專門針對傑出青年科學家的項目。歐洲研究委員會對於項目的要求是高風險高回報（high risk, high gain），對項目的評判標準主要看其原創性（groundbreaking）以及項目主持人的學術水平。2007年設立以來，受歐洲研究委員會資助的科學家中已經產生了7位諾貝爾獎、4位菲爾茨獎和5位沃爾夫獎。

在我國的科研體系中，很長一段時間人們以 「唯論文、唯職稱、唯學歷、唯獎項」 即所謂的 「四唯」 為導向，這在很大程度上約束了科研工作者的研究自由，許多人在選題方向上避免探索高風險課題和冷門領域，而傾向容易短期內發論文的所謂熱門課題。另外一方面，青年科研工作者過去很難獲得足夠的科研資源，開展獨立的科學研究，當他們 「熬」 到一定資歷並掌握一定科研資源後，已經過了科研工作者最具有創造力的黃金階段。近年來人才 「帽子」 泛濫現象，以及人才評價中的以 「帽」 取人傾向，讓一些人失去了對學術本身的追求，這在一定程度上背離了設立人才計劃的初衷。這些科研管理體制上的問題在很大程度上導致我國重大原創性的研究成果匱乏。

近年來，我國科研管理部門在 「破四唯」 方面開始採取措施，目標是為科研人員營造寬鬆自由的科研環境。許多研究型高校和科研院所實行了常任軌（tenure track）制度，讓青年科研工作者有了更大的成長空間，科研資源分配不合理的問題得以逐步改善。2019年，我國基礎研究佔R&D經費比重達到了6%，與發達國家的15%以上的水平相比差距仍然較大，但是國家對基礎研究的重視在不斷提高。通過對科研管理體制的不斷改革，建立起一套有效的科研人才選拔、評價和培養體系，相信不遠的將來，我們可以產出更多的原創性的科研成果，推動人類文明的進步。

同時，我希望 Charpentier 的故事能夠激勵所有的人，尤其是青年人，保持你的好奇心，不忘你的初心，為自己的夢想而不懈地努力奮鬥，無論成就大與小，你都是推動社會進步的力量。

相關文獻

1. Deltcheva, E., et al., CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature, 2011. 471(7340): p. 602-7.

2. Jinek, M., et al., A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 2012. 337(6096): p. 816-21.

作者簡介

吳耀文，現任瑞典于默奧大學生物化學教授，于默奧微生物研究中心（UCMR）主任。2010年起擔任德國馬普分子生理研究所 Otto-Hahn研究組長，2012年起擔任馬普化學基因組學中心實驗室主任，2015年獲得 ERC Starting Grant，2019年憑藉其在細胞內膜運輸和自噬作出創新的分子研究被瑞典皇家科學院授予古斯塔夫森分子生物學獎。