冠狀病毒大歷史:它如何敲開人類細胞大門?

文：莫舟 來源：深度私聊

前幾天寫了一篇關於病毒的文章（病毒大歷史），不少人看後意猶未盡，問了很多問題，今天就不成系統地寫寫冠狀病毒，權作病毒大歷史的續篇吧。

新病毒被命名為：SARS-CoV-2

我們知道，本次引發全國停工抗疫的病毒是一種新型的冠狀病毒。2月11日，國際病毒分類委員會對外宣布，已經將該新型冠狀病毒命名為「SARS-CoV-2」（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）。

與此同時，世界衛生組織總幹事譚德塞對外宣布，已經將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為「COVID-19」(Corona Virus Disease 2019)。其中，CO代表冠狀（Corona）， VI代表病毒（Virus）， D代表疾病（Disease）， 19則因為疾病爆發於2019年。

已知常見冠狀病毒危害性並不大

很多人以為「冠狀病毒」是個新型病毒，但實際上，我們大多數人都曾被冠狀病毒感染過。

冠狀病毒是單股正鏈的RNA病毒，直徑約80～120納米，基因組全長約27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因組最大的病毒。屬於自然界廣泛存在的一大類病毒。

就目前所知，冠狀病毒僅感染脊椎動物，如人、鼠、豬、貓、犬、狼、雞、牛、禽類。其最先是1937年從雞身上分離出來的，因包膜上存在棘突，在電子顯微鏡下觀察，整個病毒像日冕般，有外圍的冠狀，故被形象地稱為冠狀病毒。

1950年代初次發現，人類的感冒與一種冠狀鼻病毒有關。但直至1965年，才分離出第一株感染人的冠狀病毒——鼻病毒。

自1960年代首次檢測到能感染人類的冠狀病毒以來，已經發現了7種可感染人的冠狀病毒——其中前4種（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1）較為溫和——人類約五分之一的普通感冒，都是由這4種冠狀病毒引發的。

正是因為在過去能感染人類的冠狀病毒都比較溫和，所以科學界對這類病毒的研究一直較為停滯。

危害較大的新冠病毒陸續出現

在過去的幾十年中，人類只發現4種對人體傷害不大的冠狀病毒，但是，自新世紀起，對人類傷害較重的新新冠狀病毒陸續出現，令我們措手不及。

從2002年底起至今短短的17年間，已相繼出現3種導致嚴重疫情的冠狀病毒：SARS-CoV、MERS-CoV，以及本次新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）。

2003年，當研究人員檢測出在中國引發嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）的病毒是一種全新的冠狀病毒後，之前的平靜被完全打破了。

科學家研究後認為，SARS的暴發應該是因為一種原本在動物間傳播的冠狀病毒，通過果子狸傳染給了人類。但至今沒有明確答案。

SARS後，大眾很快失去對冠狀病毒的興趣，但科學家卻一直在努力研究著。

然而不到十年的時間，也就是2012年，又一種新型冠狀病毒——MERS——最先在沙烏地阿拉伯出現，並導致中東呼吸症候群（MERS）疫情，致死率高達34%，比十年前的SARS更加可怕。

科學家經過研究，認為MERS這種新的冠狀病毒是從駱駝轉移到人類身上的。

這再次證實了致命的冠狀病毒可以從動物傳給人類。

同樣，此次新冠病毒應該也是由動物傳給人類的。本次疫情爆發後，研究人員就在武漢華南海鮮市場樣本中發現存在大量新冠病毒，提示該病毒來源於華南海鮮市場銷售的野生動物。

此外，華南農業大學發布了新型冠狀病毒肺炎疫情研究攻關成果：在穿山甲身上發現的一種β冠狀病毒與人類感染的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的相似度達99%，表明穿山甲可能是本次新型冠狀病毒的潛在中間宿主。

注意，無論是可能引發SARS的果子狸，還是引發MERS的駱駝，以及可能引發此次新冠肺炎疫情的穿山甲，科學家都用了「中間宿主」一詞。也就是說，病毒還有其他更原始的宿主。

這個宿主，被一致指向從恐龍時代就已存在的——蝙蝠。

蝙蝠為啥是一個好宿主

目前，研究人員幾乎可以確認，SARS病毒、MERS病毒和此次的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）最初都來源於蝙蝠。

對SARS-CoV-2基因組的分析顯示，病毒RNA序列與一種存在於蝙蝠體內的冠狀病毒相似度高達96%。

那麼，這些冠狀病毒已經在蝙蝠體內存在了幾百萬年的時間，為什麼蝙蝠沒有事情，中間宿主也可能沒有事情（注意，我們用的是可能一詞，後面會解釋），而人類卻不行？

一些研究人員認為，蝙蝠能和冠狀病毒共生，是因為它們之間在「戰鬥了幾百萬年」後已經達成「和平協議」，所以不再像人類一樣，會對冠狀病毒產生強烈的免疫反應。

事實上，並非所有的病毒都是致命的，或者說，致命不是病毒的目的，它們的目的無非想寄生在宿主身上，以源源不斷地「吃到」宿主身上的蛋白質——所以，宿主的死亡並不利於它們本身的存活。

我們知道，病毒一般只有幾十納米，在一般顯微鏡下都看不到，只有用電子顯微鏡才能觀察。即便能把它們捆綁在一起，上億個病毒才有頭髮絲粗細。

況且，它們繁衍（裂變，實際是一種化學反應）也是有極限的，正如人類細胞每時每刻都在死亡-更新（新陳代謝）一樣，病毒也是在不斷死亡-更新的。只要死亡與更新的速度達到一定的均衡性，病毒並不會對宿主產生什麼危害。

所以，正常來說，人身上多一類和平共處的病毒，即便它再能繁衍生息，每天頂多多消耗兩粒米而已。

但是，話又說回來，本來一個好好的機體（無數細胞和諧運作），突然有外物進來，多少會打破這個平衡的，會對宿主造成一定的傷害。好在，宿主和病毒都會自我調整，以達到互相包容，和諧相處的目的。

故而，蝙蝠之所以是一個很好的宿主，就是蝙蝠存在時間長，在恐龍時代就存在了，經過很多代的遺傳，對早期的病毒有了免疫力。

用進化論的角度看，就是很多蝙蝠在病毒變異初期死掉了，一部分活下來了，後代就有了免疫力。

前面我們在說到中間宿主時，用了「可能沒事」這樣的詞句，道理相同，可能很多中間宿主已經被病毒害死，只是我們並不知道而已。——我們前面已說，病毒的目的是生存，而不是與宿主同歸於盡，所以，自然界沒有百分百致死率的病毒。隨著病毒的變異和存活下來的生命體的抗異性，病毒和新宿主終會達到一種平衡。

事實上，人類現在對很多病毒也有免疫力了，這就是遺傳積累的結果。

在這裡插播一個好消息是，從臨床病理發生過程看，大部分新冠肺炎患者經過治療康復後，身體內會產生針對新冠病毒的特異性抗體。在目前缺乏疫苗和特效治療藥物的前提下，採用從已康復者身體抽取的血漿製成的特免血漿製品，對治療新冠病毒感染非常有效，可大幅降低危重患者病死率。

目前，用康復者特免血漿治療好的危重病人已超10例，效果顯著。

接著說回蝙蝠。病毒對蝙蝠沒有傷害，還在於蝙蝠的免疫系統比較特別，不像人類免疫系統，一有外物入侵，立即就會發起抵抗。俗話說，殺敵一千，自損八百，戰時狀態與和平年代是不一樣的，免疫系統殺來殺去，難免佔用的資源就多，再搞個禁閉區，拉個警戒線啥的，多少會對其他細胞產生一定的不良衝擊。

結果可能就是，病毒本來沒啥大傷害的，卻因為人體免疫系統過度反應，使得人自身先受不了了。這不是瞎說，研究已經證明，很多疾病的出現，其實就是因為病毒導致的免疫性炎症反應以及產生的破壞性物質。

比如說感冒，就不是感冒本身要命，而是高熱以及它引發的其他問題要命。新冠病毒可能引發的症狀更為複雜嚴重。

研究發現，本次新冠肺炎，一些人的免疫分子很快響應，對病毒感染的宿主細胞進行過度攻擊，從而引起超敏反應，造成肺部細胞被自身免疫力，而不是被病毒殺死，進而引發肺炎等嚴重症狀，並繼發感染其他的微生物。

而且，免疫系統忙著對付新侵入者，調兵遣將，與新侵入者打得天昏地暗，結果原本對付老疾病的兵力就不夠了。老疾病的病毒或細菌趁機反攻，興風作浪，導致人體受不了。

事實就是，迄今為止，本次大多數死於新型冠狀病毒的患者都存在併發症，例如自身免疫性疾病或繼發性感染。

這也是為什麼對有併發症的感染者進行治療如此重要的原因。

而相比於人類強烈的免疫反應，蝙蝠保持著恆定的低水平免疫反應，反而無恙。

冠狀病毒如何敲開人類細胞的大門

簡單來說，病毒找到適合的宿主後，一般不會輕易換宿主。畢竟，能找一個長期免費吃喝住的宿主並不是容易的事。

但是，病毒畢竟不像人類一樣有思維能力，說白了，它就是一種只要找到適合場景就能自動化學裂變的物質而已，因此，當有一天病毒的原宿主和新生物體接觸——比如說人類抓果子狸——不巧，宿活在果子狸體內的冠狀病毒傳到人體內，正好與人類肺部細胞看對了眼，就發生了化學反應。

我們知道，如果僅僅從生物學的角度考慮，我們人類和其他生物一樣，都是一個個有機整體，我們身體內部隨時隨地進行著各種化學反應——各類細胞通過消化吸收和外界進行物質交換，說白了和單細胞的細菌沒多大區別，都是在不停地進行著有序的化學反應而已。

除了神經組織細胞外，我們人體細胞一般120-200天就完成一次更新。所以有哲學家說，今天的你已經不是昨天的你，一點沒錯。

簡而言之，從單細胞的細菌，到所謂的最高級別的靈長類人類，每時每刻都是在重複做著有序的化學反應——地球的環境有利於有機分子形成大分子——所以，我們要探索一個星球是否可能存在生命，就要看它是否有大量的有機分子生成和存在。

再說句不好聽的話，對地球而言，無機分子和有機分子，並無區別，都是地球上的產物——只不過有機分子最終產生了生命，還產生了有相當智慧的人類。僅此而已。對於地球來說，人類的生死又有什麼區別？人活著時是一個行走的有機體，人死後，只不過這個有機體被分解分散到諸如細菌等其他有機體身上了而已（現在流行火化，人體用另一種方式進入地球物質的大循環）。

這是一種偉大的化學反應。你可以想像想一下，以酒精為例，如果喝下去的乙醇分子可以在人體內自我複製，用不了多久人就醉死了。但好在，乙醇僅僅是有機化合物，不會自我複製。

我們也知道，生物要想自我複製，就需要蛋白質。可以說，蛋白質是一切細胞、組織的重要成分。恰恰，病毒由於太原始，不能自己通過化學反應製造蛋白質——每個病毒顆粒僅可憐地被包裹在一層蛋白質「包膜」中。

所以，出於求生本能（化學反應本能），所有病毒基本上都在做同樣的事情——入侵細胞，控制細胞中的一些成分用於實現自身的複製，隨後新的病毒從細胞中逃逸並感染其他細胞。

而我們最近談之色變的冠狀病毒，就是一類具有包膜的單鏈RNA病毒，包含4種結構蛋白，分別是核衣殼蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突蛋白。核衣殼是包裹病毒遺傳物質的核心結構，它被包裹在由包膜蛋白和膜蛋白組成的球體中。

而刺突蛋白形成了病毒表面的棍棒狀突起結構——正是這些突起結構與宿主細胞上的受體結合，決定了病毒可以感染的細胞類型，以及能夠入侵的物種範圍——說白了就是雙方能夠發生化學反應才行。

研究發現，引起我們感冒的冠狀病毒主要感染（進入）人類的上呼吸道器官中的細胞，如鼻子和喉嚨細胞。而可能致命的冠狀病毒則是感染人體的下呼吸道，如肺部細胞，大量複製並造成感染，引發肺炎。

無論從生物化學還是免疫學的角度考慮，下呼吸道對這些病毒來說是一種更具敵意的環境。但是，新型冠狀病毒並沒有打開人類上呼吸道的「鑰匙」——即不能和上呼吸道細胞產生化學反應——不過，當它們到達下呼吸道時，終於找到可以與之起化學反應的細胞了，遂開始在這個新宿主上繁衍生息。說白了就是不停地化學反應。

那麼，它是如何「敲開」我們肺細胞大門的呢？

前面已說，病毒並非能夠侵入所有類型的細胞中。只有病毒身上擁有的某種蛋白與所要入侵的細胞的蛋白產生一定的化學作用後，才能順利進入細胞。

研究人員發現，SARS病毒能與一種ACE2受體結合，而MERS病毒與另一種DPP4受體結合，這兩種受體在肺部細胞表面等地方均有發現。

愛丁堡大學的病毒學家Christine Tait-Burkard說：「DPP4受體大量存在於支氣管下部的細胞中，而人類的氣道非常擅長濾除病原體。因此只有大量MERS病毒進入人體，才有可能使病毒到達肺部，感染人類。這也意味著人體需要長期暴露在高濃度病毒環境中（病毒才可以到達肺部），這也是那些與駱駝密切接觸的人更容易感染MERS病毒的原因。」

而對SARS-CoV-2的分析表明，這種新型冠狀病毒與SARS一樣，通過ACE2受體進入細胞。這項觀察結果也與以下的事實符合：到目前為止，新型冠狀病毒的致死性遠遠低於MERS。

研究人員發現，另一個奇怪的現象是，心臟細胞表面也有大量的ACE2受體，但SARS病毒卻不會感染心臟細胞。但是，心臟細胞受到了很厲害的攻擊——這次患者心臟受到的攻擊非常厲害。不過，至今沒有發現病毒真正能夠感染心臟細胞。

南非西開普大學的分子生物學家Burtram Fielding說：「這些研究清楚地表明，應該有其他的受體或輔助受體參與病毒的感染過程。」

與一個受體結合只是病毒進入細胞的第一步。當一個病毒與宿主細胞結合時，它們會一同發生形變，這時，其餘病毒蛋白可能與細胞的其他受體結合。Fielding說：「為了提高進入細胞的效率，病毒在與主要受體結合之外，還可能與其他受體結合。」

科學家說的什麼意思？簡而言之就是，新型冠狀病毒能夠進入表面含ACE2受體的細胞，但是這種病毒卻不能進入所有含ACE2受體的細胞。所以，可以判斷，在該病毒進入含ACE2受體的細胞時，應該還有其他東西作為了輔助，該病毒進入細胞的化學反應才能發生。

我們舉一個比較形象的例子。肺部細胞和心臟細胞就是兩座大房子，裡面都住著很多人，一天，病毒偽裝成送快遞的來敲門，住在心臟細胞裡的人都知道自己沒進行過網購，所以所有人都拒絕開門。

肺部細胞裡的人同樣都沒進行過網購，但當病毒來敲門時，其中一人知道自己沒網購，但認為可能別人網購了，就打開了門。病毒就這樣進來了。

免疫與疫苗

我們知道，針對人體用於清除病毒的免疫反應，一些病毒往往能演化出相應的免疫特徵。事實上，冠狀病毒就有這種特徵。研究人員發現，冠狀病毒的「輔助」蛋白能幫助病毒逃避宿主的先天免疫反應，即人體的第一道免疫防線。

而這些特徵可能是不同冠狀病毒間最大的差異。「雖然這些病毒關係密切，但它們具有不同的輔助蛋白，」研究人員補充說，新型冠狀病毒「已經演化出了關閉人類內多種先天免疫反應的能力。」

那麼，這是好事還是壞事呢？不知道。我們只知道，一般來說，病毒進入新的宿主後，可能會產生以下幾種情況：

1、病毒進入新宿主體內，被免疫系統發現，雙方激烈開火。結果就是，要麼新宿主受不了戰爭之苦，死亡；要麼病毒被消滅或趕出新宿主體內。

2、病毒通過演化，能夠輕易逃避開新宿主的免疫系統，或者說它偽裝的好，以至於新宿主免疫系統根本就沒把該病毒當做外人。總之，新宿主沒有排斥病毒，病毒也不對新宿主產生危害，結果就是病毒順利在新宿主體內安家落戶。

3、和2一樣，順利在新宿主體內細胞安家落戶，但是由於它的到來，對新宿主某類重要細胞產生巨大危害，結果造成新宿主整體性的有機反應出現紊亂。結果，新宿主死亡，病毒死亡。

4、和2一樣，順利在新宿主體內安家落戶，起初對新宿主產生一定的危害，但隨著病毒的自我演化，以及新宿主的自我整體調控，雙方和平共處下來——新宿主多浪費點蛋白質，病毒找到一個新家。

簡而言之，病毒雖然沒有思維，但是龐大的數量會構成進化算法。它們非常「聰明」，會快速變異以便於適應新宿主，能與宿主和平相處，相安無事，甚至幫助新宿主「進化」。比如，我們人類至少有8%的DNA來源於病毒，包括女性胎盤的免疫力可能就是來自於某種病毒，促使胎兒免受母體免疫系統的攻擊。

一句話，那些不利於長久生存的變異個體很快死掉了，只有那些適於生存和傳染的變異體才會走得更遠。

最後說說抗病毒疫苗的問題。關於通過打防疫針，人類對某種病毒免疫的問題，有人問，是不是就是讓那些進化後沒有危害的病毒搶先進入身體，和我們和平共處呢？

道理是這樣的，但事實並非如此。說句不好聽的話，在這方面，我們人類是很「殘忍」的——畢竟是為了自我保護嘛。

我們怎麼製造疫苗的呢？首先是找到病毒，讓它分裂繁殖。病毒分裂後，會向三個方向發展：1，對人體危害和之前一樣；2，對人體危害更強；3，對人體危害減弱，甚至不再有危害。

我們需要的就是第三種，對人體危害逐漸減弱的那種變異體。找出來這一類後，還不能放心——誰能保證它不會再突然變異成對人體有危害的壞分子呢——所以，我們就要通過高科技技術手段，把這類病毒製成「乾屍標本」，然後給人體免疫系統下發，讓它們知道，這是壞分子，只要一出現，就要格殺勿論。

疫苗的生產道理就是這樣的。但是到了這一步，還不能用。為啥？我們雖然形象地稱之為「乾屍標本」，但實際上，人家只是一種RNA，不是說你輕易就能控制其活性的。所以需要反覆試驗，一是要看是否在各種條件下都絕對控制了其活性，二是還要保證它完全不失真，能讓我們人類免疫系統牢牢認準病毒樣子。

所以，這就要先在動物身上反覆試驗。在動物身上試驗沒問題後，還要找自願接種疫苗的人，再在人身上反覆試驗沒問題後，疫苗研究才算真正成功了。

這樣下來，沒個十年八年的，別想成功。而且，就算成功的疫苗也不是百分百有作用的。歷史上，因接種疫苗而導致死亡和副作用的案例比比皆是，美國甚至出現過一種流感的致死率，還不如疫苗致死率高的事件。

總之，疫苗只是人類預防傳染病的一種常規動作，而不是作為救急用的。

那救急怎麼辦？就是找病毒的缺點，用藥物幫助免疫系統幹掉它。不過，相對細菌，想幹掉病毒，還是有點難度的。

打個比方說，細菌就是開著坦克的傢伙，裝備先進，它們到了人類體內，一般是橫衝直撞，直接「搶劫」細胞的蛋白質。但是，正因為它裝備多，想幹掉它也容易，打壞它的裝備，它就歇菜了。

病毒不一樣，我們前面說了，它連生物體都不算是，就是個RNA或DNA披個蛋白質外套，甚至窮的只有條蛋白質褲衩。所以它一般是靜悄悄潛入人體細胞的，等免疫系統發現時，已不知道它自我複製多少了，有力量對抗免疫系統了。

又因為它夠窮，全靠自身本事吃飯，所以破綻也少。還有，它是躲在人體細胞內作案的，在對付它的同時，又不能傷及細胞本身，可謂難上加難。所以基本很難使上外力，只能通過加強免疫系統，比如注射特免球蛋白，寄希望免疫系統幹掉它們。

不過，對於此次新冠肺炎，我們似乎已經發現一種「高效藥」。那就是我們在前面已經提到過的——新冠肺炎患者病癒後，身體內會產生針對新冠病毒的特異性抗體，通過從他們身上採集的血漿製成的特免血漿製品，可有效治療新冠病毒感染，大幅降低危重患者病死率。

這是一個天大的好消息。