低風險、環境友好的殺蟲劑茚蟲威

　　茚蟲威一直是位列杜邦公司銷售額第2位的農藥品種(第1位是氯蟲苯甲醯胺)。最早的茚蟲威原藥專利為納幕爾杜邦公司擁有，理論到期日為2011年12月21日。茚蟲威化合物獲得農業化學物質產品行政保護有效期至2009年6月30日，也早已過期。目前，茚蟲威的化合物專利在歐盟(登記資料保護權也於2016年3月31日到期)失效，這給予國內原藥和製劑的開發帶來機會。

　　1 茚蟲威進展和市場

　　1998 年茚蟲威首先在西班牙獲得登記，主要用於葡萄、果樹和園藝作物(商品名Steward?)和棉花(商品名Avaunt?)。2000 年在非洲上市，在南非用於蔬菜作物；在馬裡、貝寧、多哥和布基法索用於棉花。2000 年茚蟲威產品(商品名Steward?)在澳大利亞登記，用於防治棉花棉鈴蟲和卷葉螟，防治蘋果、梨、椰菜、甘藍、捲心菜的鱗翅目害蟲，以及用於防治葡萄的淺褐捲葉蛾。2000－2001 年在美國首次登記，用於棉花、水果和蔬菜，獲得10 年期的資料專用權；同時在法國、德國、義大利、希臘、荷蘭上市，用於葡萄、番茄和蕓薹等。2005 年引入印度用於棉花，引入葡萄牙用於番茄和其他作物。

　　美國EPA 授予茚蟲威為減風險產品，並用作替代有機磷的潛在品種。茚蟲威比較安全，對環境非常友好，銷售額增長迅速，不久就佔據了有機磷和氨基甲酸酯產品的部分市場份額。現在茚蟲威已在全球超過75 個國家登記和上市，適用作物主要為棉花，其次為果蔬。全球銷售額2003 年即為1.05 億美元，2004 年提升至1.30 億美元，2005 年和2007年分別為1.60 億美元和1.70 億美元，2008 年達到1.80 億美元，2009 年回落至1.65 億美元，2010 年為1.60 億美元。雖然在2007－2010 年茚蟲威全球銷售額略有下降，但始終是位列杜邦公司銷售額第二位的農藥品種。2011 年全球銷售額為1.65 億美元，2013 年銷售額升至1.80 億美元，2014 年銷售額又增至歷史最高點為1.85 億美元，2009－2014 年複合年增長率為2.3%，該產品銷售額始終保持平穩增長。

　　近幾年來，杜邦公司的氯蟲苯甲醯胺和溴氰蟲醯胺走向市場使該公司的茚蟲威市場受到重壓。但是茚蟲威由於優異的性能，防治稻縱卷葉螟效果不亞於氯蟲苯甲醯胺；在防治紅火蟻方面，茚蟲威不亞於多殺黴素，至今全球銷售額仍能保持在1.85 億美元，實屬不易。目前茚蟲威專利期已過，國內已有多家公司登記茚蟲威原藥和母藥，以及懸浮劑、水分散粒劑等劑型產品。在國內茚蟲威將成為開發的熱點產品，有著非常好的前景。

　　2 作用機制

　　惡二嗪類(oxadiazine)殺蟲劑是美國杜邦公司20世紀末開發的新型鈉通道阻斷型殺蟲劑。茚蟲威是惡二嗪類殺蟲劑的一個典型代表性品種，也是第一個商業化的鈉通道阻斷型殺蟲劑。

　　惡二嗪類殺蟲劑對鈉通道、神經元nAchRs及GABA受體具有多重作用，其中鈉通道是茚蟲威及其體內水解Ⅳ-N位去甲氧羰基代謝物DCJW主要靶標。DCJW能夠抑制昆蟲神經細胞的電壓門控鈉通道，阻斷昆蟲體內的神經衝動傳導，從而昆蟲的神經衝動傳遞被抑制，使昆蟲進食器官麻痺，無法進食，最終由於無能量供給，導致昆蟲全身僵硬而死亡。

　　Lapied等研究認為茚蟲威與局部麻醉藥利多卡因(1idocaine)具有相同的作用位點，作用方式與擬除蟲菊酯類和滴滴涕完全不同。茚蟲威的殺蟲選擇性和活性主要受昆蟲代謝激活的速度、茚蟲威和DCJW對失活狀態鈉通道的敏感性和親合性、以及已經結合的代謝物的緩慢離解因素的影響有關。如與非鱗翅類昆蟲相比，在口服一次劑量後，鱗翅類昆蟲能更迅速地將茚蟲威轉化為活性代謝物DCJW。實驗證明，對於大部分鱗翅類幼蟲，在給藥不到4 h就能將90%的茚蟲威轉化為DCJW。因此，茚蟲威對鱗翅類昆蟲表現出高的選擇性和強的殺蟲活性。

　　對於哺乳動物的鈉通道，茚蟲威和DCJW均有阻斷作用；但對於昆蟲鈉通道，只有DCJW才具有有效的阻斷作用。對於哺乳動物(如小鼠)來說，要阻斷TTx鈉通道，DCJW的濃度則要高得多；這些差異的存在，表明茚蟲威對於哺乳動物和昆蟲之間存在選擇毒性。

　　茚蟲威有2種異構體，一種為S異構體，具有活性(即有效體)；而另一種為R異構體，無活性(即無效體)。試驗代號為DPX-JW062的茚蟲威中S異構體和R異構體的比例為1∶1；DPX-MP062中S-異構體和R異構體的比例為3∶1；DPX-KN127為R異構體；DPX-KN128為S異構體。在實際應用中的組成為DPX-MP062 (即S-異構體和R-異構體的比例為3∶1)混合物，但只有DPX-KN128具有殺蟲活性，一般有效成分以DPX-KN128 (即為S異構體)計。2006年杜邦公司宣布開發茚蟲威的新手性產品，該產品的生產成本比茚蟲威降低25%。

　　3 茚蟲威的製法

　　從有關文獻報導來看，茚蟲威的製法主要是合成其重要的中間體(+)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物A)和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物B)，然後在這2個中間體的基礎上合成最終產品茚蟲威。

　　3.1 中間體化合物A的合成

　　主要有以下幾條合成路線：

　　⑴ 3-氯丙醯氯法：以3-氯丙醯氯為起始原料與氯苯反應，環合成5-氯茚酮。在氯化鈉存在下，5-氯茚酮與碳酸二甲酯反應生成5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯，最後在催化劑和過氧化物存在下，得到中間體(+)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物A)。該路線副產物多，分離困難，收率低。

　　⑵ 間氯氯苄法：間氯氯苄先與丙二酸二甲酯反應，然後水解成酸；酸與氯化亞碸生成醯氯化合物，再在三氯化鋁存在下經付-克反應得到5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯；最後同(1)法得到中間體(化合物A)。該路線反應條件較溫和，但經付-克反應得到5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯過程的副產物較多，後處理方法繁瑣。

　　⑶ 對氯苯乙酸法：以對氯苯乙酸為原料，先與氯化亞碸反應生成醯氯化合物，然後在三氯化鋁存在下與乙烯發生付-克反應生成四氫萘酮，接著用過氧乙酸開環氧化，再和碳酸二甲酯酯化得酯化物產品；酯化物在甲醇鈉的作用下環合成5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯，然後同3.1法製得中間體化合物A。該路線步驟較多，但各步都是常見的反應，反應的選擇性、專一性、成熟度均較好；而且各步收率均較高，反應條件溫和、安全。

　　⑷ 2-氨基-4-氯苯甲酸法：以2-氨基-4-氯苯甲酸為原料在亞硝酸鈉和甲醇/硫酸存在下經重氮化成鹽，然後在乙醯丙酮鈀的催化下與丙烯酸甲酯反應生成的化合物經高壓加氫還原生成(3)法中酯化物產品，再按(3)法繼續反應，得到中間體化合物A。該路線原料和催化劑價格都較高，鈀催化劑不易回收；重氮化反應產生廢水量較大，處理費用較高，加氫還原需要加壓，故成本較高。

　　3.2 中間體化合物B的合成

　　以4-三氟甲氧基苯胺為原料，先與氯甲酸甲酯反應生成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯，然後在氫化鈉存在下與三氯甲基碳酸酯反應，得到中間體氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物B)。此路線為常規經典反應，反應條件溫和，操作工藝成熟。

　　3.3 茚蟲威的合成

　　文獻報導由中間體化合物A和中間體化合物B，合成茚蟲威有2條路線：

　　⑴ 先縮合再環合：中間體化合物A與肼-乙酸反應生成西氟鹼化合物，然後與中間體化合物B反應得到縮氨基脲類化合物，接著在對甲苯磺酸存在下，和多聚甲醛進行回流反應，得到最終產物茚蟲威。

　　⑵ 先環合再縮合：中間體化合物A與肼-甲酸苄酯發生反應，生成物接著與二甲氧基甲烷縮合成環化物，然後在鈀-碳存在下，加氫脫去苄氧羰基保護基化合物，該化合物再與中間體化合物B縮合得到最終產物茚蟲威。

　　李翔等研究了茚蟲威的合成路線，以對氯苯乙酸法為原料，經過醯氯化、付-克烷基化等10步反應製得茚蟲威。所得茚蟲威含量≥67%(S-異構體計)，收率≥30%。

　　4 作用特點

　　4.1 作用特點

　　茚蟲威是通過觸殺和胃毒作用發揮殺蟲活性(殺幼蟲和殺卵)。用茚蟲威處理昆蟲後，3~4 h昆蟲即停止取食，其行動失調，蟲體麻痺，從作物上掉落；一般在受藥後4~48 h死亡。此藥劑對各齡期幼蟲都有效。害蟲從接觸到藥劑或食用含有藥劑的葉片到死亡有一段時間，但害蟲在此期間停止取食，對作物無損害作用。

　　茚蟲威具有較好的親脂性，具有觸殺和胃毒作用，雖無內吸作用，但其可通過滲透作用進入葉內。茚蟲威即使暴露在強紫外光下也不易分解，在高溫下依然有效。它有較好的耐雨水衝刷能力，可以強有力地吸附於葉面。

　　茚蟲威殺蟲譜廣，對鱗翅目各齡幼蟲都有效，適宜防治玉米、棉花、果樹、蔬菜、大豆和葡萄等作物上的多種害蟲，尤其對象甲科、葉蟬、盲蝽、蘋果實蠅和玉米根部害蟲等防效尤佳，用藥量為12.5~125 g/hm2，每季推薦施用至多4 次。除此之外，茚蟲威凝膠和餌劑用於防治衛生害蟲，特別適用於防治蟑螂、火蟻和螞蝗等；其噴霧劑和餌劑還可以用於防治草坪、蠕蟲、象鼻蟲和螻蛄等。

　　茚蟲威對對現有殺蟲劑產生抗性的害蟲有效，對寄生蟎和有益生物影響較小，未發現茚蟲威與擬除蟲菊酯類、有機磷類和氨基甲酸酯類等殺蟲劑有交互抗性。經過10 多年的商品化使用，並未發現茚蟲威對任何標籤作物有藥害；對魚類、哺乳動物、天敵昆蟲包括蟎類安全，是一種用於害蟲綜合防治的理想藥劑。

　　4.2 對環境生物的安全性評價

　　為了合理使用茚蟲威，俞端鮮等按照國家環境保護局的「化學農藥環境安全評價試驗準則」測定了茚蟲威對生態環境中的5 種非靶標生物蜜蜂、鳥、魚、蠶、赤眼蜂的毒性。

　　測定結果顯示：茚蟲威對蜜蜂、斑馬魚和家蠶的LC50 分別為3.54、0.374、0.449 mg/L，屬於高毒農藥；對雌、雄鵪鶉的LC50 分別為894、559 mg/L，屬於低毒農藥；對歐洲玉米螟赤眼蜂4 個蟲期安全係數均大於5，屬低風險農藥。

　　4.3 使用方法

　　田間使用該藥劑時應避免在蜜源作物開花期蜜蜂活動區域施用，以保護蜜蜂；遠離桑園，如在桑園附近農田使用時，一定要特別注意施藥時風向和間隔距離等因素，防止該藥劑漂移或沉降至桑葉上對家蠶造成危害；嚴禁藥液流入水域，防止對水生生物造成危害。茚蟲威對鵪鶉和赤眼蜂毒性低，按規定劑量在農田使用時對鳥類和寄生性天敵安全。茚蟲威在田間使用時為安全起見，安全間隔期一般為蔬菜作物3 d，棉花14 d 和果樹28 d；果樹每季最多使用3 次，其他作物最多4 次。茚蟲威毒性低，在用藥12 h 後，人進入施藥田也較安全。

　　5 茚蟲威理化性質和劑型產品

　　理化性質：DPX-JW062 是(S)-異構體(有效體)和(R)-異構體(無效體) 1∶1 的混合物；DPX-MP062是這2 個異構體3∶1 的混合物。純的(S)-異構體被稱為DPX-KN128 ， 純的(R)- 異構體被稱為DPX-KN127 或IN-KN127。除非另有說明，以下都指DPX-KN128。

 

　　圖1 茚蟲威的結構式

　　外觀為白色粉狀固體，熔點88.1 ℃，140~141 ℃(DPX-JW062)，87.1~141.5 ℃ (DPX-MP062)，密度1.44 g/cm3 (20 ℃)。水中溶解度(mg/L)：0.2 (25 ℃)(DPX-KN128)，15 (25 ℃) (DPX-JW062)，22.5 (20 ℃)(DPX-MP062)；其他溶劑中溶解度(g/L)：甲醇103，乙腈139，正庚烷1.72，正辛醇14.5，二甲苯117，乙酸乙酯160，二氯甲烷、丙酮、二甲基甲醯胺中均＞250 g/L。穩定性：水溶液中水解DT50＞30 d (pH5)、22 d (pH 7)、0.3 h(pH 9) (25 ℃，DPX-KN128 和DPX-MP062)。在酸性(pH 為5)條件下穩定，遇鹼不穩定。對人、畜低毒，無「三致」作用，對魚類、天敵昆蟲和蟎類安全。

　　在2006 年美國杜邦公司在國內首先登記94%茚蟲威原藥和70.3%茚蟲威母藥，以及150 g/L 茚蟲威懸浮劑(Avatar?)，登記用於棉花棉鈴蟲、十字花科蔬菜菜青蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾。150 g/L 安打(Avatar?)懸浮劑產品外觀為白色液體，密度(或比重)1.039，常溫貯存穩定，保質期2 年。

　　目前國內登記茚蟲威原藥(母藥)已有10 多家，如美國杜邦公司、美國默賽技術公司、江蘇南通施壯化工公司、浙江上虞穎泰精細化工公司、山東海利爾化工公司、湖北仙隆、江蘇優士、河北衡水北方農藥、江蘇鹽城利民、永農生物等公司等。多家國內企業相繼投產茚蟲威原藥生產，但有效對映體S 體含量多數在75%左右。隨著越來越多的國家和地區對茚蟲威製劑的需求，市場期待獲得高手性比的原藥。

　　山東京博農化公司於2015 年順利投產異構體比例9∶1 茚蟲威原藥(S 體含量為90%)，並實現規模化生產，產品質量達到國際先進水平。目前，茚蟲威的主要劑型有：乳油(EC，15%、150 g/L，商品名Steward? )；懸浮劑(SC，15%、23%、30%、150 g/L)；水分散粒劑(WG，30%，商品名Avaunt?；300 g/kg，澳大利亞市場，商品名Avatar?)；微乳劑(ME，6%)、凝膠和餌劑(RB，0.045%、0.05%、0.1%)等。

　　到2013 年國內已有多家企業登記懸浮劑、水分散粒劑和微乳劑產品：即150 g/L 茚蟲威懸浮劑(多家公司)和30%茚蟲威水分散粒劑(美國杜邦、南通施壯)、15%茚蟲威懸浮劑(海利爾)、6%茚蟲威微乳劑(陝西上格之路)等；在國內目前登記的乳油產品有150 g/L 乳油(美國杜邦、美國默賽技術公司和國內上海生農)。

　　此外還登記了不少茚蟲威混配製劑：如25%(8+17)和8% (2+6)甲維?茚蟲威水分散粒劑，防治水稻稻縱卷葉螟；9%、10%、15%、17%、20%等甲維?茚蟲威懸浮劑防治水稻稻縱卷葉螟和觀賞菊花斜紋夜蛾和甘藍甜菜夜蛾；10%甲維?茚蟲威(0.5+9.5)可分散油懸劑用於水稻防治二化螟；12%甲維?茚蟲威(2+10)水乳劑防治甘藍甜菜夜蛾；10%、14%、24%、25%、30%等蟲蟎腈?茚蟲威懸浮劑防治甘藍甜菜夜蛾和大白菜的小菜蛾；阿維?茚蟲威懸浮劑5%、6%、7%、9%、10%、15%、25%防治水稻稻縱卷葉螟；10%阿維?茚蟲威可溼粉劑防治水稻稻縱卷葉螟；20%蟲醯肼?茚蟲威(18+2)懸浮劑防治甘藍甜菜夜蛾；30%噠蟎靈?茚蟲威(15+15)懸浮劑防治茶樹茶小綠葉蟬；丁醚脲?茚蟲威懸浮劑30%、42%、43%防治甘藍甜菜夜蛾和茶樹茶小綠葉蟬；15%多殺黴素?茚蟲威(2.5+12.5)懸浮劑防治水稻稻縱卷葉螟；30%氟鈴脲?茚蟲威(10+20)懸浮劑防治甘藍甜菜夜蛾；30%甲氧蟲醯肼?茚蟲威(20+15)懸浮劑防治甘藍甜菜夜蛾；36%氰氟蟲蹤?茚蟲威(24+12)懸浮劑防治甘藍小菜蛾；5%蘇雲金桿菌?茚蟲威(2+3)懸浮劑防治甘藍小菜蛾。預計今後將會有更多企業登記原藥和各種環保化製劑產品。

　　6. 結語

　　茚蟲威是一種安全、低風險、環境友好的殺蟲劑，為昆蟲神經細胞中電壓門控鈉通道阻塞劑，在受藥昆蟲體內可分解為活性更高的化合物。茚蟲威有很廣的殺蟲譜，可有效防治危害玉米、大豆、蔬菜、水果和棉花等作物的鱗翅目害蟲及葉蟬、盲蝽、象甲科害蟲等。該劑是防治美國牧草盲蝽的唯一的鱗翅目害蟲殺蟲劑，也可以用於衛生領域，製成理想的紅火蟻餌劑。它與擬除蟲菊酯類、有機磷類和氨基甲酸酯類等殺蟲劑無交互抗性，特別適用於有害生物的綜合防治和抗性治理。

　　茚蟲威在歐美和中國市場已無專利保護，將成為國內開發的新熱點品種，有著廣闊的市場前景。