新格元方南:自動化的細胞分離和測序前完整解決方案是我們最核心的...

對單細胞的 DNA 和 RNA 進行深度測序就能夠以更高的解析度、更全面地掌握細胞的功能，尤其解決複雜系統如腫瘤、神經系統和免疫系統的異質性問題。

傳統的基因晶片或者二代測序技術（next-generation sequencing，NGS）需要從超過混合數萬個細胞中提取的 DNA 或者 RNA 進行測序，得出平均值，這對於理解人體細胞的多樣性有明顯的局限性。而單細胞測序可以在單個細胞層面解析基因組及其表達調控特徵，可更好的解釋細胞的多樣性及功能。2009 年，北京大學湯富酬發表了世界第一篇單細胞 mRNA 測序的文章，標誌著單細胞測序開始起步。2013 年，單細胞測序技術（single-cell sequencing）榮膺《Nature Methods》年度技術。在 2018 年，高通量單細胞測序技術被Science和Nature Methods分別提名為年度突破技術之首。

去年，美國單細胞測序公司 10x Genomics 納斯達克上市成功領跑。從科研到商業化，單細胞測序正在飛速發展。十餘年的時間裡，誕生了多種不同的測序技術。可以說，單細胞是目前測序領域中最火熱、技術迭代最快的技術。

該領域在國內也頗受資本追逐，去年有四家相關公司宣布獲得早期融資。其中，新格元生物科技拿到近億元的 pre-A 輪融資，由夏爾巴投資領投，華創資本、天使輪投資方元禾原點及峰瑞資本跟投。

作為最早做單細胞測序的公司之一，新格元創始人兼 CEO 方南與生輝分享了她對單細胞測序的看法。

圖 | 新格元創始人兼 CEO 方南（來源：新格元）

方南博士在中國科技大學生物學專業拿到了學士學位，隨後赴美在愛荷華大學獲得免疫學博士學位，同時在工作之餘攻讀了德國沃爾茲堡大學 MBA。於 2006 年加入全球分子診斷巨頭德國凱傑公司（Qiagen），期間組建和負責二代測序相關產品團隊。2016 年加入全球最大的測序服務商諾禾致源生物科技（Novogene）擔任副總經理，期間其領導的團隊在國內率先推出基於 10x Genomics 平臺的海量單細胞測序服務。隨後在 2018 年，方南離開諾禾致源創辦了新格元。

國內單細胞測序市場非常活躍

生輝：當時為何想到創辦新格元？

方南：單細胞測序技術整體還比較新，但是我和我們的聯合創始人樊榮和周璟在單細胞分析領域做了有十幾年的時間 。我在凱傑負責的 market program 在 2012 年就推出了專門針對單細胞測序的試劑盒。2017 年，10x Genomics 推出了商業化的產品。我當時在諾禾致源負責研發，也用過 10x Genomics 的產品，我們發現海量單細胞測序能解決很多問題，而且有很好的臨床應用前景，他們的商業化產品做得很成功，但是我們覺得這家公司做臨床轉化有一些「先天的缺陷」，而我們可以找到更好的解決方案。

基於我們對這個領域的經驗和觀察，我們對這項技術和整個行業一直非常看好，再加上我們發現海量單細胞測序的前景更加廣闊，特別是在臨床應用方面，但是現在的產品並不能完全地滿足臨床轉化的需求，這是我們創辦新格元的契機。

生輝：您提到的 10x Genomics 的 「先天缺陷」 主要指的是什麼？

方南：主要是指它的技術在臨床方面。10x Genomics 是使用液滴的方法把細胞分到液滴裡面，整個過程很複雜，而液滴不夠穩定，對樣本新鮮程度要求也很高，所以需要實驗員帶著儀器上門服務，這是一個很不理想的方式。大多數醫生臨床檢測習慣的方式是取樣之後在自己科室裡做，或者冷鏈寄到中心實驗室檢測，上門服務在臨床裡是很難想像的。

生輝：目前國內單細胞測序技術的市場現狀如何？

方南：我覺得國內這幾年對新技術的接受程度還是挺快、挺高的。10x Genomics 是在 2017 年出的產品，在去年四季度也上市了，它的單細胞產品在全球已經有 3 億美元的營業額，在國內的營業額佔到了全球的 20% 左右，佔比還是比較高的。我們去年也開始做產品和銷售，能比較直觀的感受到國內單細胞市場非常活躍和非常大的潛力。

生輝：為什麼國內會對這項新技術的接受程度這麼高呢？

方南：我覺得有兩個方面的原因。一個是政策和大環境的影響，因為現在基因檢測行業以及一些相關的技術和產品的開發是國家政策扶持的重點產業。第二個，我認為這也和中國生物製藥大環境的改變有關係，之前國內的藥廠大部分還在做仿製藥，近幾年開始做創新藥了，比如免疫治療、細胞治療、基因治療等等。在我看來，這些創新藥不再只是針對某一個特殊的靶點，而是要調動人的系統功能和細胞功能去攻擊疾病，那麼這個治療方案必定需要一個與之配套的更加全面精準的檢測方案。以前的檢測手段不管是從通量上還是精密程度上其實都還不夠。因為新藥的開發和市場化在國內發展很快，這就必定帶動了一些相關的創新型檢測技術的發展。這可能是主要原因。

生輝：您提到的不管是從市場接受度，還是從政策和行業環境來看，國內都存在一定的優勢。那麼從技術的角度來看，國內外存在差距嗎？體現在哪？

方南：從技術上來看，我們還算是做的比較早的公司。10x Genomics 也是 2017 年才出的產品，我們是 2018 年成立的公司，在下半年已經開始用我們的產品在做服務了，在 2019 年正式推出了我們的第一個產品。所以我覺得時間上的差距並不是很大。從基礎上來說，就像剛才提到的，我們的技術作為臨床轉化的話更具優勢。因為我們關注臨床轉化，所以我們的測序前樣本製備方面有完整的解決方案，可以針對不同樣本做的更加穩定，而且便於臨床樣本的儲存運輸。

我們填補了整個流程的其他空白。如果說現在從手術室拿到了一個病人的樣本，大部分時間是一個組織，我們要把這個組織變成單個的細胞，然後才能做測序。把組織轉化成單細胞，目前市場上還沒有太多現成的產品，我們針對這個方面做了產品開發，已經測試過一百多種不同的樣本，應該是全球非常少的有相應的商業化產品的公司之一。在後端，經過測序之後的數據非常豐富，我們要能從數據中挖掘出臨床相關意義。為此，在公司成立的時候我們就開始建立自己的資料庫，逐漸把整個體系建立起來。

資料庫也是我們一個非常明顯的優勢，而且是很難複製的。我們現在的資料庫裡有將近 2000 個不同的臨床標本的單細胞測序的數據。我們的肺癌相關樣本量現在有 700 多個，應該是全球最大的肺癌單細胞數據集。

（來源：pixabay）

one-stop shop 是新格元的最大優勢

生輝：您剛才提到的從組織到細胞的轉化，還有資料庫的建立都是新格元的優勢所在，那麼相對於友商，新格元最強的優勢是哪一個？

方南：我覺得最有優勢的其實還是有一個全套的解決方案。不知道其他行業是否如此，但是在生物技術行業，one-stop shop 就會是一些公司的優勢。尤其是做臨床檢測或者研究的客戶，他們會非常希望能得到一整套的解決方案。這也是當今全球一些特別大的診斷公司，不管是羅氏診斷，還是一些像賽默飛這樣的公司都在布局，希望能實現的目標。從基礎來說，每一點上我們都有自己的優勢，但是整合起來形成一套完整的系統，和競爭對手相比，這也會提升技術的整體門檻。

比如說在建資料庫方面，願意燒錢的公司也可以建成同樣的規模，但是我們具有前端的技術完全可以以更低的成本更快地建成這個資料庫。我們認為在整個客戶需要的流程裡，我們把可以自建的地方建立起來，把可以開發的技術做得更完整的話，其實我們整體的門檻就會越高。

生輝：也就是說整合全流程算是這個行業的一個技術壁壘？

方南：我覺得是的。在這個行業裡我們一般說的平臺技術就是一個壁壘。就比如二代測序已經有十幾年的歷史了，在整個行業裡有 90% 左右的市場都被 Illumina 佔據。這個市場規模很大，但只有這家公司一直處於壟斷地位，它是一個平臺型，系統整合的的技術，有儀器、有配套試劑、有軟體解決方案，其他公司想要模仿的話會很難。我一直說我們公司屬於 「麻雀雖小，五臟俱全」 的公司，我們在比較核心的單細胞分離和建庫前準備的技術方面，有自動化的儀器、微流晶片、配套的試劑耗材、配套的軟體分析工具，建立了一個整體的系統。總的來說，我們的自動化的微流控細胞分離和測序前準備的這一套解決方案應該是我們最核心的壁壘。

生輝：新格元的測序平臺在一些硬性的測序指標上表現怎麼樣，比如測序的通量、周期？

方南：單細胞測序方面幾個重要的指標，比如通量，就是一次可以處理多少個細胞，這一方面我們有不同型號的微流控晶片，可以實現不同數目的細胞分離，我們比 10x Genomics 能捕獲到的細胞範圍更大；還有檢測靈敏度方面，主要是看一個細胞能檢測出多少個基因，這方面我們的質量指標是一致的；還有一些比如平臺適用的臨床樣本類型，我們的適用類型更多，目前已積累非常豐富的經驗。就通量和周期、以及檢測靈敏度和能夠處理的樣本類型來說，我們和市場上的頭部玩家比如 10x Genomics 是平齊甚至達到比它更高的質量指標的。

生輝：微流控晶片這一部分能具體講講嗎？

方南：我們產品核心的部分就是細胞分離然後給每一個細胞加上獨特的分子標籤，這個部分基於我們自主設計，開發和量產化的微流晶片。我們設計理念就是讓它更加容易量產化、成本更低，另外也可以以一種非常簡單的方式，不管是手動還是使用自動化儀器都可以完成細胞分離和加標籤的工作。

（來源：MIT News）

整體價格還有很大的降價空間

生輝：目前新格元 GMP 廠房的籌備怎麼樣？

方南：GMP 廠房主要有兩方面的用途，一個是我們的會在今年六月份推出儀器，考慮到儀器在臨床轉化上需要的資質，需要有 配套的 GMP 車間生產。另一個就是我們的試劑耗材，因為也是自己生產，所以也需要 GMP 廠房。目前都在按既定計劃推進，我們會在蘇州建立適合於儀器生產的 GMP 車間，在南京會有試劑耗材生產的 GMP 車間。

生輝：公司在海外的布局情況是怎樣的？

方南：我們計劃在美國的實驗室做早期研發，這樣也可以把我們聯合創始人耶魯大學的樊榮博士的一些相關技術快速轉化落地，然後做進一步的商業化開發，所以我們是在耶魯大學附近成立了美國分部，在今年 2 月正式入駐開始工作了，現在正在做下一代的單細胞測序產品開發，進一步提升性能、降低成本。另外我們本來計劃在 4 月開始運營德國的實驗室，但是因為疫情影響有所延遲，可能要到 6 月才能正式運行，它今年主要的工作就是做和當地醫院合作的臨床研究項目。

生輝：公司總部受疫情的影響大嗎？

方南：我們差不多 80% 左右的客戶都是醫院的醫生，因為疫情，很多醫院多會把重點放在防疫，然後其他的一些工作就會放緩。至少在今年一季度，我們在這方面的業務的確受到影響。比如我們一些腫瘤相關的項目，因為很多腫瘤病人不會在疫情期間去醫院，我們的項目進展也放緩了。

但是我們從 2 月開始就在積極探索單細胞測序在新冠的一些研究和診療方面能否發揮作用，在當月和合作夥伴發表了兩篇論文，通過我們的單細胞資料庫找出新冠病毒會攻擊的潛在靶點細胞，一篇是研究泌尿系統，另一篇是肝膽系統。我們同時還在和南京醫科大學合作用單細胞測序技術找潛在的新冠中和抗體。同時我們也很自豪地把我們自己單細胞測序產品送到了火神山醫院，供他們做實地研究。

生輝：單細胞測序目前的臨床應用主要是哪些？未來潛在的應用是什麼？

方南：目前最直接的應用在腫瘤的治療方面，腫瘤的異質性很高，而像細胞治療和免疫治療這樣的治療方式都要調動人的整體系統，從伴隨診斷的角度來說，傳統的檢測方式是無法滿足要求的，而單細胞測序可以同時得到腫瘤和它的微環境中不同細胞的信息，具有非常高的優勢。所以不管是細胞治療還是免疫治療，這肯定是最快可以轉化的應用方向。從長期來看，一些免疫系統疾病、生殖系統疾病，還有和腦科神經系統相關的疾病，這些系統越複雜，其致病機理和治療的方案就會越複雜，相應的對檢測方式的要求也會越高。

圖丨儀器試劑盒（來源：新格元）

生輝：在臨床應用中會出現哪些問題或者挑戰？

方南：單細胞測序技術畢竟是一項新技術，所以在臨床應用上面，還需要有更多的數據積累，需要一定的時間做到足夠的量之後，才能把單細胞測序的信息和真正的臨床表徵關聯起來。

另一方面，成本也很重要。現在市場上高通量單細胞測序的客戶終端價格在三萬元左右，這個做科研沒有問題，但是要做到常規的臨床檢測的話，這個成本太高了。而我們產品的成本優勢會更加適合臨床轉化和商用。

生輝：新格元的主要合作方是醫院？

方南：對，我們做的比較多的是臨床轉化項目，就是在純基礎的科研和常規診斷之間的過渡階段，我們現在 80% 左右的客戶都是醫院，還有一部分客戶是藥廠。我們從今年開始也希望能和更多的創新藥企合作。

生輝：新格元的訂單還是國內客戶比較多嗎？

方南：對，我們做的比較多的是臨床轉化項目，就是在純基礎的科研和常規診斷之間的過渡階段，我們現在 80% 左右的客戶都是醫院，還有一部分客戶是藥廠。我們從今年開始也希望能和更多的創新藥企合作。

生輝：那麼新格元的願景是什麼？

方南：我們希望做一個新型的分子診斷公司，把高通量單細胞測序的技術和一些後續可能會出現的更前沿的技術，自主開發，快速轉化，儘快地用在診療上面，為人類健康作出自己的貢獻。

-End-