黃馨祥想要顛覆癌症治療。1月12日,黃馨祥與業界、政府和學術界組成的聯盟一起宣布了一個雄心勃勃的計劃Cancer MoonShot 2020,這一計劃的目的是用類似訓練人類自身免疫系統的方法替代長期以來生硬的試錯治療方式。黃馨祥指出人體免疫系統在尋找和消除癌症方面具有完美嫻熟的精確度——只要它能一開始就識別出異變的細胞。希望這一方法能為癌症找到強大的治療方法,就像流感疫苗一樣。
黃馨祥之前就已經取得了驚人成就。去年7月,他的一家公司完成了生物科技行業歷史上最高的IPO。他開發的一種癌症藥物Abraxane已在40多個國家被獲準用於治療乳腺癌、肺癌和胰腺癌。從南非的醫學院到定居加拿大,再到加州大學洛杉磯分校教授、NASA科學家和企業CEO,黃馨祥的人生歷程給他帶來了統籌這一宏偉計劃所必需的全局視角,並幫他整合了世界級的計算和基因組測序設施資源。
「登月計劃」公布之後,我坐在他旁邊,我發現他非常著迷於新興的腫瘤學的力量和美麗,他對短期內的成果也感到非常樂觀。看起來,這似乎是對付癌症的全新時刻!下面是Nautil.us對黃馨祥的採訪內容:
我們目前治療癌症的方式有什麼問題?
目前,治療癌症的方式還是基於經驗的試錯和不完美的信息。我們現在擁有的信息比科學史上任何時候都多。而這些數據加強了我做為一位年輕醫生時一直所擁有的信念,即我們具有與生俱來的能對抗癌症、感染和傳染病的內在保護機制。我們在受到病毒感染或跟腱撕裂時身體的反應機制,與對抗癌症時身體的反應機制具有相同的生物學基礎。
難道我們一直將癌症想得太簡單了?
是的,我認為這就是我們一直失敗的原因。作為醫生,我們被訓練成了還原論者。我們嚴格遵循方案。但實際情況並非如此。癌症不是線性的,它是完全非線性的;它屬於混沌科學,並不存在任何可控點。你需要跨越時空用非線性的方式攻擊它,監控它,並真正與之共舞。
我知道這聽起來有些哲學,有些愚蠢,有些深奧,但其實並非如此。如果你在同一天對一位患有乳腺癌的病人進行兩次活檢,一次選取乳腺、一次選取淋巴結中的組織,你會得到具有不同序列的癌細胞。甚至即使你兩次都選取乳腺組織進行活檢,序列也可能不一樣。這種異質性直到最近才被發現。而這打破了所有還原論者的假設,因為在這種情況下,你該怎樣選取攻擊目標,選取的理由又是什麼呢?只是因為你活檢的是這裡而不是那裡?你是在打地鼠,但你不知道你打的是哪一隻地鼠。你打了這隻,另一隻又冒了出來。
在我看來,我們唯一的機會是同時進行被我稱之為「微觀殺滅」和「宏觀殺滅」。微觀殺滅意味著需要追蹤小目標,甚至要使用一點化療;而宏觀殺滅的意思是手術、放療或免疫療法。
你如何看待癌症?
我將其看做一堆罕見的疾病。每一種癌症都有自己的分子檔案。光是肺癌就有許多不同的子類型。它們都會劫持免疫系統,欺騙你的身體相信它們並不存在。如果我們能訓練免疫系統,讓它比癌症更聰明,然後意識到身體中的這些細胞需要被消滅掉,再加上如果我們能調動免疫系統,那麼我們就獲得了一個治療癌症的全新方法。
這一假設的另一面是:為什麼你要給自己如此高劑量的化療,以至於抹殺了免疫系統?過去40年,我們一直在這麼幹。我不是說完全不應該使用化療——但為什麼要給自己那麼高的劑量將自己已擁有的保護機制都給消滅了呢?讓我們理解癌症的生物複雜性,然後應用這種理解誘導癌症自滅。我認為我們已經找到了方法。
癌症是正常生命的一部分?
是的,我認為癌症事實上是你生理正常自我的一部分。細胞有一個被稱為「凋亡」的過程,也就是說你的正常細胞會死亡,就像秋天樹葉變黃枯萎。癌症其實並不只是失控的生長——它也是預防死亡,意味著細胞拒絕了應該到來的死亡。
現在我們坐在這兒進行採訪的時候,我們的身體裡也在產生癌細胞。但通常情況下,這些異常的變異細胞會被免疫系統中的自然殺傷細胞識別並殺死。我認為在進化過程中沒有保護我們免受感染和癌症威脅的自然殺傷細胞,人類就不會誕生。所以癌症是再生醫學和幹細胞的另一面。多年來人們甚至不相信癌症幹細胞的存在。但它確實存在——它只是變瘋狂了的正常細胞。癌症代表著人類身體聯繫發生了中斷。
你所說的這種細胞存在某種智能嗎?
如果你看到相互作用的細胞運動時,你就會認識到它們非常聰明,我將它們的表現稱之為「蛋白質之舞」。自然殺傷細胞擁有大約30000個受體。它只是一個細胞,但事實上它能看見它的周圍壞境,並能打開、關閉、激活、抑制。而且免疫系統最讓人驚奇的是其美到難以置信的組織方式。一旦你理解了這種組織方式,就會發現使用它來治療癌症是如此驚人地簡單。
2020 癌症「登月計劃」是什麼?
2020 癌症「登月計劃」是一個旨在利用人體自身的免疫系統對抗癌症的項目。快到2015年時副總統拜登為了兒子的腦癌打電話給我,我也參與了一些診斷。5月份他的兒子去世了。到十月份,我寫了一份討論使用基因組測序和大數據加速癌症免疫療法的長達兩頁的白皮書。這份白皮書成為了「登月計劃」的使命宣言。
作為一位醫師、外科醫生、癌症腫瘤學家、免疫學家、NASA前科學家、前CEO,我的工作是協調好所有的一切。我們在推動一個非常非常宏偉的計劃。我不是說我們會在2020年治癒癌症,但也許我們將有能力激活身體中的T細胞來對抗它。
就在這個星期,我們將介紹第一個新表位靶向抗體,其目標是突變癌症蛋白質。我們已經治療了使用化療和標準療法治療都無效的轉移性結腸癌患者。他們所接受的全部治療只是注射一種抗體。他們中有百分之三十今天還活著。其中一些患者已經存活了兩年。而這些患者的存活時間原本應該只有五個月。這個項目承諾的並不是一些假設,它就在這裡,明確卻又複雜。
現代遺傳學如何適應癌症「登月計劃」?
2003年,人們說我們已經解決了癌症,因為我們解決了人類基因組,但這一想法太天真,因為解決的不是基因問題,這點很重要。它由基因而來,我們所謂的無用DNA實際上控制著基因表達。所以說「僅僅通過解決基因組問題,我們就知道自己想要什麼了」的想法,是既天真又傲慢的假設。
我們需要獲得和理解這個含有30億個鹼基對、控制著2萬個基因的無用DNA。要做到這點,我們需要所謂的全基因組測序,我們已經完成了第一次,然後我們發現這不是基因,而是由基因表達的蛋白質。這2萬個基因和這個無用DNA控制著轉錄,其中包括2萬個rRNA分子,然後這個rDNA通過1萬個不同途徑參與1000萬個蛋白質的表達。所以,30億個鹼基對乘以2萬個基因乘以2萬個rRNA分子乘以1萬種途徑,當前的科學能否處理如此龐大的數據並從中找出實際引起癌症的病因?
是的,我們可以。但是我們又一次傲慢地說這就是我們所需要的。有一種被稱為「乘客」基因的基因,但我們似乎都對其不感興趣。然而事實證明,這些「乘客」基因就是欺騙機體相信突變癌症蛋白為非外來物質的基因。如果我們能隔離這些突變蛋白,並以疫苗形式將其帶到機體裡,那麼是不是就能像流感疫苗一樣?然後我們可以訓練身體的T細胞來識別和追蹤它們。這就是我們已經在結腸癌患者身上試驗過的方法。
基因編輯技術也與此相關嗎?
我們比以往理解更多的attomolar 水平和細胞水平的機制。使用CRISPR 技術我們能以一種前所未有的方式實時查詢細胞。可以讓我們在試管中打開和關閉細胞並且實際測試我們的假設。我們已經證明了其測量免疫系統中123小生物標誌物的能力。我們了解了更多蛋白質間相互作用的機理。
大數據對癌症「登月計劃」有多重要?
這是一個武器,但它是實時檢驗假設過程中實際用到的信息。當人們在談論到大數據時,最讓我沮喪的是他們實際上談論的是那些研究機構回顧性註冊信息,如美國國立衛生研究院中的資料。所有的這些大數據都關注的是過時的所謂數據,而我說的是現實世界的數據,現在能動態捕捉到的,用於治療的,知道治療方法對相關突變影響的數據。這就是大數據。這就是現實世界的數據。這就是我們所說的數據。
你是如何對科學產生興趣的?
我成長於沒有電視的南非,因此我只能聽收音機和閱讀。有兩本雜誌上刊登了細胞的照片,並描述了其工作原理,那時我13歲,我說好吧,這就是我想要從事的事業。
我在一所被稱為中國高中的學校就讀。我們的科學老師是一個經歷了第一次世界大戰的牧師,他在我即將畢業的前一年或兩年的時候生病了。六個月都沒有老師來上課。而我被舉薦去教這個班,因此我閱讀科學教科書,給我的班級上了一段時間課。
請介紹一下你所受的醫學教育
我在南非的時候是一名醫生。六年的訓練課程和一年的實習,最後也沒有專業訓練。我得到了一個完整的通才培訓,包括深層生理學、深層病理學、深層微生物學、深層兒科學和內科學。我們必須以接生100名嬰兒而完成學業。我所接觸的醫學廣度是很令人吃驚的。
然後我有幸來到加拿大,在我當外科住院醫師期間研究蛋白質間的關係而獲得了碩士學位,那時我專注於抑胃肽以及其在管理糖尿病患者胰腺時所起的作用。
然後我去加州大學洛杉磯分校任職,我被分配到一個充滿年輕住院醫師的外科學系,在那兒就是不停地做手術。後來,我厭倦了,我開始不做這些小手術,我決定要做當時名為Whipple的最難手術。Whipple是胰腺癌患者所要經歷的手術,手術過程中基本需要切除胰腺、胃、一塊肝臟和腸道。必須把胰腺周圍80%的區域都切除,而且要再次用鉤針將其縫合。這令我非常興奮。
然後,作為外科助理教授,我開始訓練著去進行胰腺移植。我做了加州大學洛杉磯分校的前兩例胰腺移植手術。你可能覺得我從通才到科學家到外科醫生到外科腫瘤學家再到胰腺移植的經歷非常不和諧,但是這對我而言是在不同情況下對生物學的不同理解。
是什麼讓你對癌症有著特殊的興趣?
加州大學洛杉磯分校的兩個胰腺移植病例確實驚人,但是他們都產生了排斥反應。胰腺移植排斥是最可怕的事情,因為你已經將胰腺用鉤針連接到膀胱上。當器官出現排斥反應,葡萄酒色的血液就會從輸尿導管中流出。我對自己說:哇,你真的認為這對患者來說是正確的嗎?這讓我對我們的主席說我要閉關自己研究一個項目,我決定,我需要了解再生醫學,我用細胞表達2%的腺體,然後將這些細胞封裝起來並預防排斥反應,然後進行單針移植。
之後,我接觸到了美國國家航空航天局噴氣推進實驗室讓太空人在火星上創造幹細胞的計劃,我參與了這個項目。我對免疫系統感興趣因為我試圖誘導糖尿病患者的身體產生耐受性,即相信我所移植的細胞就是自身的細胞,所以請不要排斥它。
此外還有兩件事,一個是Abraxane發明的癌症藥物,也是全國第一個以蛋白質為基礎的粒子。另一個是意識到癌細胞其實已經找到了如何誘導機體相信其是自身細胞的方法。所以,諷刺的是,我的職業生涯前半段是誘導移植,後半段是打破耐受性,告訴身體要殺死癌細胞。
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