從未上市過的mRNA疫苗，原來是治療癌症的新希望？
最近幾天，「mRNA」這個詞的熱度比上月初翻了5倍（Google Trends），相關的消息可以說喜憂參半。
一方面輝瑞、莫德納等企業研發的mRNA新冠疫苗在西方陸續投入緊急使用。一時間，mRNA疫苗可能成為新冠疫情終結者的說法已經屢見不鮮。
但根據媒體的說法，mRNA疫苗的意義，可不僅僅在於終結疫情這麼簡單。
彭博社報導：「新冠mRNA疫苗的成功給攻克癌症帶來了希望。」
圖源：彭博社
「也許不久以後，我們將在抗擊癌症的戰鬥中獲得勝利，而這一切多虧了新冠疫苗。」
圖源：Explica
「新冠mRNA疫苗不僅僅會終結疫情，還可能會給疫苗帶來永久性改變。」
圖源：cnet
還有報導說：「mRNA疫苗使用的技術，甚至可能改變人類對抗疾病的方式。」
圖源：今日美國
世界衛生組織下屬的國際癌症研究機構發布最新數據顯示，2020年全球新增癌症病例約1930萬、死亡人數約1000萬，女性乳腺癌超越肺癌，成為診斷數量最多的癌症。
圖源：聯合國新聞
如果真如這些報導所言，新冠疫苗為mRNA技術鋪平道路。不僅可以終結疫情，還能攻克癌症、顛覆現有的疫苗技術？這簡直就是醫學之光啊。
先別高興的太早。
另一方面，接種後面癱甚至死亡等負面消息時有爆出。
一時間，眾說紛紜，莫衷一是。
所以，mRNA技術靠譜嗎？有沒有希望成為癌症剋星？安全性又怎麼樣呢？到底有沒有可能成為改變人類對抗疾病的新方法呢？
一、 mRNA疫苗，只算是疫苗界的初生牛犢
在說mRNA疫苗前，咱們得先明白，mRNA到底是個啥？
mRNA(信使RNA)就像是模板一樣，攜帶著細胞，用來合成不同的蛋白質。在細胞內，從DNA內的遺傳信息到蛋白質主要包括兩個步驟。首先，DNA編碼的信息轉錄到mRNA上，然後mRNA從細胞核移動至細胞質，再由核糖體將其翻譯成蛋白質，從而發揮對細胞和組織的功能。
而mRNA應用在疫苗這一領域，滿打滿算也就30年而已。
圖：mRNA作為治療手段的關鍵發現與進展
直到近15年才可以說是取得了突破性的進展。
圖：mRNA作為治療手段的關鍵發現與進展
正常情況下，一款疫苗的研發時間要在10年左右，所以在此之前大家並未聽說過mRNA疫苗也十分正常，畢竟相對而言還是一項新技術。
二、mRNA疫苗的主要目標，其實是治療癌症
初生牛犢，也不怕虎。mRNA疫苗上來瞄著的可不僅僅新冠這類的傳染病，還有癌症這樣一個頑疾，現在很多處在臨床試驗階段的癌症候選疫苗就是通過的就是mRNA技術研製的。
哎？你說啥？mRNA疫苗可以預防癌症？
對，你沒看錯，mRNA疫苗確實對攻克癌症有幫助，但準確點來說是治療。
這裡要給大家糾正一個小誤區，提到疫苗，大家的第一反應是用來預防疾病的，比如說剛才提到的流感、狂犬病、新冠肺炎，它們都屬於預防性疫苗。但除此之外，疫苗還有另一大類，那就是治療性疫苗。這類疫苗通過誘導特異性的免疫應答，達到治療疾病的目的。
很多處於臨床階段的癌症疫苗都屬於治療性疫苗，目前進度最快的mRNA癌症疫苗正處於臨床3期，就是莫納德的mRNA-4157。
就拿mRNA-4157這款癌症疫苗來說吧，它是為癌症患者量身定製的腫瘤疫苗，也就是說不同癌症患者使用的mRNA-4157疫苗不完全一樣。
聽著很不可思議嗎？明明是同一種疫苗但是每個人用的又不一樣，這是為啥？
根本原因是每位患者體內癌細胞的基因序列都不同。
研究者通過每位患者癌細胞中的基因突變位點，創建對應疫苗，並加載到mRNA分子身上。
在疫苗進入患者體內後，mRNA可以幫助患者自身的免疫系統高效識別癌細胞的突變位點，然後精準地將其摧毀。
圖：個體化mRNA癌症疫苗的製備流程
看個過程看起來好像很厲害的樣子，那它實際應用在患者體內的效果究竟怎麼樣呢？
我們可以一起來看看這款疫苗的臨床試驗數據。
2019年，在第55屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)上，用於治療實體瘤的mRNA-4157的1期臨床研究中期數據得以公布。首次人體給藥數據顯示，無論是在切除實體瘤的患者中單獨使用，還是在無法切除實體瘤的患者中與PD-1（一種免疫治療藥物）聯合使用，在測試劑量下均表現出良好的耐受性，並可以引發新抗原特異性T細胞應答。而且兩種試驗方案均未出現嚴重不良事件。
13例實體瘤（黑色素瘤、結腸癌和肺癌）在切除原發腫瘤後單獨使用mRNA-4157進行治療，其中10位患者在75周內腫瘤沒有復發。
除了這款mRNA-4157進入臨床III期外，目前還有28款mRNA癌症疫苗也進入臨床試驗階段，涵蓋了轉移性前列腺癌、肺癌、腎細胞癌、黑色素瘤、急性髓性白血病和胰腺癌等。
mRNA沒準能成為癌症的另一大殺器，這話可不是說著玩的。
除了癌症外，mRNA疫苗還有可能攻克愛滋病。
為啥要指著mRNA疫苗，之前的疫苗技術做不到嗎？
很遺憾，通過傳統技術設計的愛滋病疫苗成效不大。由於愛滋病毒的複雜性，一直以來，愛滋病疫苗的進展十分緩慢。通過重組蛋白、腺病毒載體路線設計的疫苗均收效甚微，以至於胎死腹中。即使是被醫學界廣泛看好的RV144疫苗，最終發現有效率也僅為31.2%，未能達到審批標準。
而mRNA疫苗由於其誘導的免疫反應與病毒自然感染所產生的免疫應答相似度極高，可以克服蛋白亞基疫苗在體外合成時易發生的錯誤摺疊和糖基化不完全等問題。所以從理論上來看，mRNA疫苗可能會改善愛滋病疫苗有效率較低的現狀。
目前已有7款愛滋病mRNA疫苗處於臨床試驗階段。
除了癌症、愛滋病以外，mRNA技術還廣泛應用於基因工程、蛋白替代和支持療法等領域，因此很可能成為滅活、重組蛋白以後的第三代疫苗革新技術。
圖：mRNA技術的潛在應用領域
三、既然mRNA技術如此牛X，為什麼從未有過疫苗獲批上市？
因為mRNA技術帶來的風險不容忽視。
mRNA疫苗需要進入機體細胞後才能發揮作用，但由於機體血液和組織中存在大量的RNA酶，mRNA可能會在進入細胞前的遞送過程中就被降解掉，無法發揮免疫預防作用。
增加mRNA疫苗穩定性的材料，會進入人體，產生不良反應。
由於mRNA本身的不穩定性，研究人員需要提高疫苗遞送系統的技術，才能確保mRNA被成功輸送到細胞中發揮作用，這就會涉及mRNA包裹材料等問題。這些材料會隨著mRNA一起進入細胞，有可能產生毒性或影響細胞免疫應答效果，具有一定的風險。
圖：脂質載體將mRNA包裹在內並遞送至人體細胞內部，然後在細胞內產生蛋白
比如說這次表現亮眼的輝瑞新冠疫苗。
2020年12月10日，美國食品藥品監督管理局（FDA）召開疫苗與相關生物製品諮詢委員會會議，對輝瑞新冠疫苗BNT162b2進行評審。
FDA的報告中顯示，BNT162b2引發的不良事件主要為注射處的反應（出現在84.1%的參與者中），乏力（62.9%），頭痛（55.1%），畏寒（31.9%），關節疼痛（23.6%）和發燒（14.2%）。而且在接種第二劑疫苗後出現的發燒、乏力等全身性不良事件更為頻繁。
Science在2020年11月27日就發布警告：公眾需要做好新冠疫苗不良反應的準備。專家認為，遞送mRNA疫苗的脂質納米顆粒會引起了反應原，從而造成注射疫苗後的不良反應，因為在對照實驗組中不含mRNA的脂質納米顆粒在動物中導致了同樣的不良反應，觀察到肌肉中出現炎症，引起了腫脹、發燒、類似流感的症狀等。
而目前已經開展輝瑞新冠疫苗接種的國家也屢屢爆出嚴重不良反應甚至是死亡等負面消息。
2021年1月1日，以色列時報報導，在接種輝瑞新冠疫苗後仍有240以色列人感染了新冠病毒肺炎，316人出現不良反應，其中26人出現了「神經系統症狀」。還有4人在接種新冠疫苗不久後死亡，雖然其中3人已被認定與接種疫苗無關，但死亡的陰霾無疑會降低大眾對輝瑞mRNA疫苗的信任與期待。
圖源：以色列時報
墨西哥與葡萄牙也報導了接種輝瑞新冠疫苗後的嚴重不良反應。根據1月3日葡萄牙晨郵報報導，一名女性醫護人員在接種輝瑞新冠疫苗2日後死亡，而且在接種時還是接種後幾日都沒有報告出現不良反應，沒有跡象表明她曾患有任何疾病或併發症。
圖源：葡萄牙晨郵報
墨西哥的一名女醫生在接種輝瑞新冠疫苗30分鐘後開始抽搐、呼吸困難，經診斷後是患上了腦脊髓炎，目前墨西哥正在對這起疫苗嚴重不良反應案例展開研究。
圖源：路透社
1月1日，science上刊載的論文《Pfizer's vaccine raises allergy concerns》中指出，輝瑞與莫德納的mRNA疫苗都含有化合物聚乙二醇，這種物質在此之前常被用作藥用輔料，其中部分藥物偶爾會觸發過敏反應，甚至引起死亡。
圖源：science
但mRNA疫苗存在安全性問題真的是因為聚乙二醇嗎？目前還不得而知。
為什麼說mRNA對人體可能存在長期影響？
原因很簡單，傳統疫苗（減毒、滅活、腺病毒載體）中的的病毒特徵蛋白，會在人體細胞外部被我們的免疫系統捕獲，進而生成抗體，產生一定的免疫力，所以通常並不會進入我們的人體細胞內部。而且，經過嚴格III期臨床試驗的前提下，還經過了多年的應用，可以確保這種技術具有足夠過硬的安全性。
而mRNA是在體內產生一種「外源性蛋白」。相對於傳統疫苗技術，這種外源性蛋白直接在細胞內部產生，雖說輝瑞的mRNA疫苗在臨床三期試驗中擁有數以萬計的受試者（這一樣本規模在整個疫苗研發歷史上都算相當大的），但究竟會對人體產生哪些長期影響，因為目前僅僅注射了五個月而已，現在還不得而知。
mRNA疫苗的安全性在新冠疫情之前就有所爭議。2018年1月，賓夕法尼亞大學醫學院研究員Norbert Pardi發表在《Nature》的一篇文章 《mRNA vaccines — a new era in vaccinology》中指出，mRNA疫苗注射進人體後，可能會導致我們的免疫系統殺死自身本來健康的細胞和組織。
由於mRNA給人體帶來的影響目前仍處於未知狀態，一些國外的知名遺傳學家也分別表達了對mRNA疫苗的安全性的擔憂。
比如說法國知名遺傳學家阿克塞爾·卡恩就在接受媒體採訪時稱：「如果我必須接種疫苗，那肯定會選擇中國疫苗，因為中國疫苗不僅是目前世界上最先進的疫苗，還因為中國疫苗的『傳統』製造模式，這是一種將病毒滅活後注入人體的傳統疫苗，這種疫苗基於已經滅活的病毒，通過物理及化學處理後，病毒不再具備感染力，而能促使人類免疫系統發生反應並產生抗體。」
所以，安全性是限制mRNA疫苗發展的一大重要原因。
四、冷鏈運輸，制約mRNA疫苗發展的重要關卡
除此之外，由於mRNA本身性質非常不穩定，對溫度非常敏感，所以mRNA在注射前未防止其變質，最好保存在-70℃的低溫中。
比較常見的B肝、狂犬病、水痘疫苗的儲運都是在2℃～8℃環境下，有效期普遍在2年以上。輝瑞的新冠肺炎疫苗在這一溫度下僅能保持5天的穩定性。
那有沒有什麼辦法能解決這個問題？
全球接種機構的冷鏈設備絕大多數都是2～8℃，低於-20℃的比較少。如果輝瑞這款疫苗真的順利通過臨床試驗上市投入使用，留給接種機構的選擇餘地還真不多，要麼購買昂貴的超低溫設備，滿足疫苗的儲運要求；要麼就得在疫苗到貨後的5天內全部接種完畢，避免因變質而報廢。
對於醫療設備最先進的美國來說，尚且無法完全滿足這種儲運要求。所以他們早就已經開始各種搶購超低溫冷藏設備了。
本來安全性未知、儲運要求高這兩點極大的限制了mRNA研發、應用，但是突發的新冠疫情無疑極大地加快了疫苗誕生的步伐。
一方面，由於世界各地新冠疫情的大流行，短期內急需生產出大量的新冠疫苗。而mRNA疫苗因其不必在體外進行病毒培養，相較於傳統疫苗技術大規模生產的周期更短，非常符合當前疫情現狀。另外，由於疫情緊急，各國政府都對新冠疫苗研發給予了極大的支持。
當然，這也是人類歷史上mRNA疫苗的首次應用，即使通過了FDA的緊急審批，mRNA疫苗的有效性與安全性仍然需要在使用中進一步觀察，尤其是其對人體的長期影響，短時間內可能無法體現。所以，mRNA雖然有可能成為一項顛覆性技術，甚至可能推動人類醫學研究的進步，但我們還是要保持謹慎樂觀的態度。
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