「神藥」格列衛誕生背後的故事讓你震驚連連,肽竟然是根基!

「神藥」格列衛誕生背後的故事讓你震驚連連，肽竟然是根基！

2018年07月11日 15:01作者：鴻雁編輯：鴻雁

　　毫無疑問，《我不是藥神》是近期最具話題性的影片，研究過陸勇案的人都應該知道，這個問題的癥結在哪裡。

　　在問了幾個看過電影的粉絲後，得到基本一致的答案：該拍的根本沒有拍出來!

　　這也是我們當初很疑惑的一個問題，這種題材怎麼可能拍成電影?

　　其實，這個事情中精彩的遠遠不止故事本身，光電影中的這個藥：格列衛

　　這個藥的誕生故事就足以單獨出一個劇本拍成一個電影了。真的，不亂說，大家認為這個藥大概是怎麼產生的?

　　幾個專家?穿著白大褂?在實驗室裡一通忙碌?然後這個藥就研發出來了?

　　大家是不是這個概念?但是我告訴大家，完全錯了!

　　格列衛的誕生堪稱是傳奇，非常的感人。一個藥的誕生，我們必須了解這個藥治療的疾病。大家看過電影或者通過介紹都知道了，格列衛是治療慢性粒細胞白血病的神藥，但是這個病沒多少人了解。

　　我們都知道我們自身有白細胞，幫助我們防禦疾病，相當於我們的御林軍。但是這個御林軍本身出了問題怎麼辦?御林軍本身非但起不到作用，還亂打一氣，把我們身體的很多功能搞壞，諸如造血等。

　　這個就是慢性粒細胞白血病，但是我們之前根本搞不清這個到底是什麼情況。先回到130年前，是的，130年前。

　　1889年，剛剛過完1888年的最後一天，一位外科醫生完成了一篇他的論文，第一次把對癌症的研究提高到了分子水平上，對癌症的擴散做了研究，提出血液是癌細胞資深傳播的土壤，即種子和土壤假說，Seed and soil hypothesis

　　感受下130年的論文，這在當時絕對是重磅炸彈，要知道，那個時代大家對癌症的認識還停留在病毒和細菌上，認為腫瘤和癌症肯定是某些類似病毒和細菌的癌細胞引起的。而這位老先生一揮手，對當時的主流社會說你們的研究方向錯了，癌症應該從我們自身入手，最經典的一句話：「你的腿上永遠不會生長出乳腺癌」。

　　讓我們來認識下這位偉大的老先生——史蒂芬派吉特 Stephen Paget

　　然而這個學說被當時的主流社會唾棄，為什麼呢?他認為是我們的組織器官本身影響了癌症的發生，主流社會是一種什麼理論?認為所有的癌細胞天生就是一種或者幾種，只不過到了肺，變異轉變成了肺癌，到了乳腺，變異轉變成了乳腺癌，跟我們自己的細胞組織本身關係不大，這種思路非常容易理解。

　　如果拍電影，老先生是正面，那麼反面人物下面就來了，各種質疑和反對中最有名氣的就是James Ewin。

　　長這樣的，按照我們的理解這種長相基本就是反派了，其實這個「反派」本身實力不凡，也是一個專家。有一種癌症尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)就是以他的名字命名的。他認為癌症研究本身組織細胞是錯的，被動主動搞錯了，甚至說老先生完全搞反了，我們還是研究下那些到處走的癌細胞吧。

　　後來將近100年後，1980年Ian Hart 和 Isaiah Fidler的老鼠實驗證明，老先生的說法是對的!百年理論得到證明啊!

　　多麼精彩的一場百年對決!人類科學的碰撞!如果老先生泉下有知，一定非常的欣慰!

　　我們可以充分想像，如果後來世界按照這位「反派」的理論發展，那麼格列衛就不會出現了。

　　當時老先生的理論影響了一個人，大衛保羅馮漢塞曼 David Paul von Hansemann，德國病理學家，因為老先生提到了自身組織細胞，他覺得很有道理，簡直是醍醐灌頂啊!在老先生理論的基礎上首次把癌症放到了遺傳學的角度研究，第一次打開了全新的大門!不僅打開了格列衛的大門，更打開了癌症研究的新紀元——就是從遺傳學細胞分裂中染色質去研究癌症的病因!

　　讓我們向這位白鬍子爺爺致以崇高的敬意!他打開了癌症遺傳學細胞分裂染色體的大門，那麼接下來這位海膽美食家就進一步奠定了格列衛的理論基礎。

　　西奧多·勃法瑞(Theodor Boveri)，德國生物學家

　　這個形象看上去非常的正氣，但是他的想像力卻非常瘋狂，為什麼叫他海膽美食家呢，因為據說他不僅愛吃海膽，更是從海膽中獲得了細胞分裂的很多研究成果。

　　就是他，首次提出了一個驚世駭俗的觀點：癌症腫瘤根本就是自身細胞分裂造成的!可能壞就壞在某一個細胞的染色體產生了問題!

　　為什麼產生問題，他的判斷有兩個：

　　1、先天的，你爸爸，你爺爺身上的這個細胞有問題，你身上的這個細胞也也有問題

　　2、後天的，環境和輻射讓本來正常的細胞染色體產生了變異。

　　染色體產生問題後如何?不可控制的瘋狂生長，最終導致了癌症的產生，甚至癌症的遺傳。這是一個多麼可怕的理論!瘋狂的科學家，瘋狂的理論!精彩無比! 這個和大家現在對於癌症的理解是不是完全吻合?

　　而西奧多提出這個理論是在1902年!116年前!但是當時的技術限制，對於染色體的研究太缺乏了。海膽美食家沒法證明他的理論，染色體的研究不到位，根本沒法從實際上去論證啊，甚至那個時候連人類有幾對染色體都不知道。

　　一直到1921年，染色體「壓片法」的發現出現了轉機。1923年，一位叫佩因特的美國細胞遺傳學家發布論文， 用壓片法證明人類有48條染色體，你是不是在問，為什麼沒有這個科學家的照片?

　　一個問題，人有幾條染色體?這是一個常識吧?答案是23對共46條。

　　那麼他的論文正確嗎?顯然是錯的。但是這個結果在當時的學界卻無人反對，一直維持了32年之久!32年裡全世界都認為人有48條染色體，一直到1956年，一位華人科學家蔣有興不懼權威，認為這個美國的傳奇遺傳學家的觀點是錯誤的，他當時甚至很多時間都不在研究上，二戰期間還被關在集中營3年多，但是他始終沒有放棄對細胞遺傳學的研究。

　　在1956年1月，隆重發表論文，推翻美國權威的說法，定出人類有46條染色體，開創了人類細胞遺傳學的歷史啊!其實之前也有人觀察到46，但是懼怕權威，沒有科學精神，他們以為自己是錯的。蔣有興不僅把染色體重新糾正更向全世界展示了對權威的挑戰，舊社會挑戰權威?太精彩了!

　　科學如果沒有質疑怎麼會發展?對白血病的研究如果沒有質疑怎麼會有格列衛的出現?就在這個時候，對格列衛治療白血病研究的最重要的大神出現了，他叫Peter Nowell，彼得·諾威爾。美國人，賓夕法尼亞州費城，是費城的驕傲!

　　他本身是一個非常喜歡和人討論的人，特別喜歡和年輕的研究員和科學家討論。在賓夕法尼亞大學，他的實驗室門是從來不關的，主攻方向是白血病和淋巴瘤，別看他上圖指著染色體在教學生，其實他原來根本不懂這個的，主要研究病理學和醫學，而且當時的社會也根本不認為白血病和染色體會有關聯，那時是1956年，距離海膽美食家的理論已經過去50多年， 這方面卻依然沒什麼進步。

　　然後精彩的來了!那天他照例完成對慢性粒細胞白血病樣本的觀察，準備下班清洗載玻片了，這個時候他可能比較累，犯了一個錯誤。

　　按理說，清洗載玻片是需要專門的溶劑的，但是他忘記了，隨手拿到自來水龍頭下衝了衝，洗到一半發覺不對，原來自己不是在洗手啊?這下完了，唉，洗都洗了，看看洗成什麼樣子了吧，他隨手把載玻片重新放回了顯微鏡下。

　　此時卻赫然發現原來樣本的染色體有了巨大的變化!他傻了，怎麼都想不到自來，他覺得事情有了質的轉變，開始把注意力放到染色體的研究上，誰都不會想到，自來水會改變人類治療白血病的進程。

　　1960年，他採用當時先進的秋水仙鹼溶液染色體製備技術，成功的在2名慢白病人身上發現了同一種染色體變異，就是下圖的22號染色體。

　　這22號明顯長短有問題，會不會就是這個玩意造成慢白的?他馬上對其他5名患者進行檢測，發現了一模一樣的變異!他最終得出結論：慢白很有可能是通過遺傳變異引發的。

　　而且極有可能是單個變異細胞發展而來的，50多年後，瘋狂海膽美食家的理論得到了驗證!全世界瘋狂了，首次有人找出了可能的病因，把慢性白血病的治療拉到了一個實際可操作的新紀元!為了紀念這一發現，人們把這一發現命名為「費城染色體」。一座城市因為一個遺傳學發現聞名，電影都拍不出的精彩啊!

　　但是受制於當時染色體技術的發展，他只能發現22號有問題，但是找不出產生問題的原因，1960年後整整過去了10年時間，到了1970年，一位偉大的老太太踩在他的肩膀上找出了原因。她叫Janet Davison Rowley，珍妮特·羅麗

　　這位老太太可不得了，本身的經歷都能拍一部電影，別的不說，她在遺傳學方面的傑出成就獲得了美國最高級別的總統自由勳章，老太太還不要，說我又不稀罕這些玩意，頒獎那天我還有課，我要給學生們講課的，去他的什麼獎。周圍的人苦口婆心的勸她，哎喲，老太太啊，總統給你親自頒獎啊，給個面子啦，講了半天老太太才勉為其難的同意了。

　　2009年，歐巴馬親自頒獎，感覺一下老太太的氣質。

　　她在他研究的基礎上對22號染色體苦苦追蹤，改進了當時最先進的奎納克林螢光法和吉姆薩染色法，最後發現了22號染色體變異的原因竟然和9號染色體有關。

　　看到沒有，9號斷裂的部分，22號短缺的部分，也就是說9號染色體斷裂導致長臂位移造成22號變異，而22號的變異導致了慢白的產生。

　　1973年，她提出了兩個空前絕後的思路：

　　1、一條染色體斷裂並與另一條染色體連接

　　2、兩條染色體在兩條染色體斷裂時交換材料

　　根據這個理論，她還發現了其他白血病的可能成因，慢白是9號和22號，急性髓性白血病是8號和21號搞事，早幼粒細胞白血病是15號和17號有問題。這一發現太偉大了，很多人甚至稱呼她為白血病之母!全美國都在為她歡呼，史無前例的發現!

　　畢竟技術有限，雖然她把問題進一步的縮小範圍，但是始終找不到這幾條染色體發生問題的原因，然後全世界繼續苦等了10年，一直到了1983年，這位白鬍子的老爺子站在老太太的肩膀上有了重大發現。

　　他叫Gerard Grosveld，傑拉德·格羅斯維爾德，荷蘭遺傳學家。他在老太太的基礎上對9號和22號之間的斷裂重點研究，發現9號的c-abl癌症基因竟然轉移到了22號上?然後又在22號上發現了斷裂點族聚區bcr，巧的是這個c-abl+bcr結合成了bcr-abl。

　　費城染色體形成的原因找到了!全世界又轟動了，終於找到了形成的過程。但是是什麼促使這個過程形成的呢?又過了4年，這位黑鬍子大叔站在白鬍子老爺子的肩膀上有了重大發現。

　　他叫David Baltimore，大衛·巴蒂摩爾。1987年，他把那個致病的bcr-abl具體化，研究出了是一種大小為210kd的蛋白， 站在他的肩膀上，他的同事另一位微笑大叔在1990年做了重要的實驗。

　　他叫George Daley，喬治·戴利。他把這個蛋白打到小白鼠身上，小白鼠竟然也出現了白血病!他們最終證實，這個該死的bcr-abl蛋白其實是一種酪氨酸激酶的活化形式!這種該死的突變蛋白一直不斷的在給細胞亂發信號，就好像一個發瘋的戰場指揮在給士兵亂發指令胡亂開槍，最終引發了一系列的癌症，至此，真相大白!

　　從1960年型男發現22號有問題，到1990年最終確認是酪氨酸激酶在搞事。整整30年啊!慢性粒細胞白血病的病因終於確定了!全世界再次轟動起來!

　　大家可能沒什麼感覺，覺得好像很簡單?就是一個酪氨酸激酶而已?給大家看個圖。一個細胞受體的激活反應，頭暈了吧?眼花繚亂了吧?涉及到多少種物質?哪怕是玩大家來找茬都很難找到具體的激酶吧?而且這只是其中的一種而已，可以想像最終把這個激酶確定下來是多麼的困難!

　　病因確定了，剩下就是研究藥物了。目標明確，就是這該死的發瘋突變蛋白搞事，把這個突變蛋白抑制下來是當務之急。這個事情非常困難，因為人體內激酶非常多種，大多類型相似，且在此之前根本就沒什麼機構去研究激酶，因為沒人想得到激酶和癌症也有關係，且激酶大多類似，想通過一種藥物單單搞掉某種激酶難如登天。這個時候，格列衛五虎大將之一登場了!

　　他叫Brian J. Druker，布萊恩·德魯克。他通過長期研究發現雖然激酶彼此類似打死一個的結果可能打死一大片，那麼人體本身就完蛋了。但是不同激酶之間的ATP結合口袋狀態不一樣，具體的科學術語太複雜，我們可以簡單理解為激酶的合成容器，這個容器是不一樣的，有區別，就好像我們吃飯用飯碗，喝湯用湯碗的道理一樣的。破壞容器是不是就能幹掉這個該死的突變蛋白呢?好!我們就這麼幹!

　　格列衛五虎將之二的阿歷克斯·邁特(Alex Matter)登場了

　　他當時是奇巴嘉吉(Ciba‑Geigy)公司【現在屬於諾華製藥集團】的負責人。他認為德魯克的理論是正確的，但是當時激酶的研究完全沒有市場，不賺錢。他力排眾議，支持了德魯克的研究，同時拉來了格列衛五虎將之三的尼克·萊豋Nick Lydon。

　　這個萊豋也是苦力的幹活，無休止的合成了數百個小分子結構，而一開始提到的德魯克就負責檢測看看哪個管用。

　　可以看出，研究過程非常的艱苦，一次又一次的失敗。最困難的是什麼?要知道，慢白的病人畢竟還是少數，10萬人裡面才有1、2個慢白病人。少數代表著市場並不大，幾乎沒有公司願意投入，這個肯定虧本啊，但是他們堅持下來了，這個時候，另外兩位科學家也被他們的事跡感動，加入了這個當時完全不賺錢的研究隊伍，格列衛五虎將之四，齊默曼博士Juerg Zimmerman。

　　他最終合成了激酶抑制劑，五虎將最後一位，伊莉莎白·巴格登博士Elisabeth Buchdunger，完成了抑制劑的初篩工作，五虎將到齊!大戰一觸即發!

　　齊默曼在1992年一次實驗中發現了編號為STI751的抑制劑成功幹掉了突變蛋白，同時對其他細胞不影響。對!這個STI751就是後來的格列衛!終於，取得了重大突破!但是由於慢白人數較少，臨床試驗非常困難，只能在個別病人之間進行，但是效果非常好!完爆其他藥物，一般來說試驗藥物有20%的療效就很牛了，而格列衛的療效是100%!簡直奇蹟!

　　不過大家都不知道人體到底應該多少劑量，如果劑量不對很有可能救人變成殺人，沒人敢來參加試驗，這個時候，一個蘇珊大媽挺身而出。

　　這個可不是達人秀那個唱歌的蘇珊大媽，蘇珊·麥克拉馬拉 Suzan Mcnamara，從病友得知消息之後，在全世界發起倡議號召大家都來參加試驗，不要怕死!這個事情非常感人，因為當時其實慢白是有藥物治療的——叫羥基脲和幹擾素聯合療法，但是療效很差，脫髮、疲勞、抑鬱、骨瘦如柴，非常痛苦。

　　她首當其中，鼓勵科學家在她身上測試不同的劑量，科學家手都抖了，說這個太危險了，萬一劑量過大你會死的。因為之前的毒理學測試中STI751顯示的確有毒性，600mg劑量的STI751能夠引起狗的肝衰竭，她堅定的說如果我的死能為其他患者帶來生命，那我的死就算是有價值了!科學家們都哭了!

　　她還募集了4000多名患者的籤名，1999年寫信給諾華的CEO魏思樂要求擴大生產，其實本來諾華不大看好這個項目，因為受眾面實在太小，利潤實在太小，虧本的機會太大，還不如生產感冒藥片，但是他被蘇珊的事情感動了，站在辦公室很久很久，最後下定決心，去你的利潤吧!我不賺錢也要把這個事情搞下去!

　　他說服了董事會，加大了STI751製劑的產量，大面積的測試開始了! 2000年一位叫lopossa的病人的事情也同樣讓人感動，她的白血球指數超過了20萬，幾乎已經無藥可治了，她毅然在家人的攙扶下參加了測試，對科學家們說，來吧，就讓我的死帶來更多人的生!不要擔心，我自己的墓碑我都準備好了!

　　科學家們一邊哭一邊為她準備製劑，三周後，服用STI751的她脾臟恢復正常，最終她從死神手中逃了出來，甚至還在當初自己為自己準備的空墓碑旁拍了照片。

　　董事會也被感動了，在全球開始測試，2001年第43屆美國血液年會上關於這個藥的論文達到了110篇，堪稱藥物歷史上的奇蹟!而這個時候更給力的是美國藥物審批機構FDA，這個藥實在是太有效了!FDA破例給這個藥組織專人不眠不休的進行審批，廣泛大面積的測試後，諾華提交了報告：「為了全世界白血病人的生命，請求快速批准伊馬替尼!」

　　STI751從此有了一個響亮的名字：伊馬替尼!僅僅過了10周!3個月都不到，2期臨床測試後FDA就火速破紀錄的批准了這個藥物，最終上市後的商品名：格列衛! 2001年5月10日格列衛就此誕生!

　　這小小的毫不起眼藥片，活生生把白血病人的5年存活率從原來的不到30%，一下子提高到將近90%!且5年後幾乎接近100%的病人獲得了血液緩解，格列衛被時代周刊甚至稱為「癌症的銀色子彈」!

　　大家都知道銀色子彈射殺的是狼人，狼人代表著惡毒和無法消滅，格列衛的地位可見一斑，幾乎等於挽救了全球慢白病人的生命!現在已經被世界衛生組織列為基本藥物標準清單。

　　(3期療效完爆以前的標準療法)

　　這個藥不僅僅救命，更是掀開了癌症靶向藥物治療的全新歷史!從1960年費城染色體開始算到美國FDA批准，整整41年時間才研發出了治療慢白的藥物。如果算上1889年開始的癌症基礎理論，整整過了將近130年才治療了慢性白血病!

　　130年中，多少科學家為它嘔心瀝血，很多人甚至一直到去世都沒能看到這個藥物的誕生，一個藥物的研發經歷那麼多年是我們無法想像的，那麼多科學家的堅守，那麼多患者的奉獻才有了現在的藥物。

　　科學家對慢白的研究從58年前發現染色體變異易位到28年前確定酪氨酸激酶的活化作用導致蛋白突異，嘔盡眾多科學家的心血，那麼染色體變異易位和酪氨酸激酶對人體到底有多大威脅?

　　先說染色體，它是遺傳物質DNA的載體。當染色體的數目發生改變時或者染色體的結構發生改變時，遺傳信息就隨之改變，帶來的就是生物體的後代性狀的改變，這就是染色體變異。它是可遺傳變異的一種。而染色體片段位置的改變稱為易位，即染色體易位，它也是染色體變異的一種。染色體易位伴有基因位置的改變。易位發生在一條染色體內時稱為移位或染色體內易位;易位發生在兩條同源或非同源染色體之間時稱為染色體間易位。

　　染色體變異的發生是內因和外因共同作用的結果，外因主要有各種射線、化學藥劑、溫度的劇變等，內因有生物體內代謝過程的失調、衰老等，即細胞的營養不足。

　　大家都知道，染色體是由DNA和蛋白質組成，蛋白質由細胞組成，而細胞由肽組成。所以染色體變異會直接導致基因序列發生變化，也會影響人體蛋白質結構的變異，改變蛋白質的合成，侵蝕人體細胞內的肽，從而改變肽的數量，而肽是組成人身體的重要物質，對調節生理功能等有重要作用，所以就會影響到人體的生理功能。

　　多肽對染色體的作用是使不規則的染色質，有序的，緊密的纏繞在一起。保持這個規則，就保障了染色體的正常安全。所以要不斷為細胞補充肽保障細胞營養充足以及活性充足，保證體內的肽的安全。肽作為機體的基礎化合物，對染色體有著至關重要的作用。

　　慢白病症就是由於9號染色體易位以及22號染色體的變異，融合成了BCR-Abl基因。基因是用來編碼蛋白質的，這個BCR-Abl基因就會生產出來一種不存在於正常人細胞中的嵌合多肽，稱為BCR-Abl。

　　為什麼一個BCR-Abl嵌合多肽就能如此興風作浪呢?因為這個嵌合蛋白恰巧是一個開關，一個控制著細胞分裂增殖的開關，而且它幾乎只開不關。

　　完整的Abl多肽是一種酪氨酸激酶。所謂激酶，是一種能夠在底物多肽上添加一個磷酸基團的酶，這種過程被稱為磷酸化。磷酸基團是個很妙的傢伙，它有著強烈的負電性，能夠吸引一切帶正電的東西，引起肽的構象改變。

　　這就好比在你的腳上本來有個磁正極，現在讓你用手抓住一塊強力磁鐵的磁負極，你的手肯定就會一下子被拽到腳邊上去了。肽發生磷酸化之後，往往也會發生帶正電的部位與磷酸集團相互吸引的情況，於是就會發生顯著的形狀變化，進而影響到肽的數量以及功能。

　　實際上，在我們的細胞裡有很多由激酶組成的鏈路。也有些激酶不是通過其他激酶來激活的，比如Abl就是這樣一個激酶。它的頭部有一個形如蓋子的區域，結合在自己的酶活中心上面，使得整體處於一種失活狀態。Abl需要細胞中的其他肽來打開自己的蓋子，才能被激活。這是細胞「開關」Abl活性的調控方式，所以藉助外力加大細胞的活性也能促進體內自身肽的激活。

　　可以看出，染色體、酪氨酸激酶這兩個與慢白病症息息相關的物質，全都離不開肽，它們的健康與否決定著肽的功能能否正確發揮，它們都是各自負責部分的基礎，每一部分的根基都要夯實穩健，才能構成一個整體健康的機體!

　　格列衛救了一大批患者，患者的健康需要科學家的不斷鑽研，而人類的健康要從自身的健康意識開始!

　　格列衛發明距今已經十幾年，而科學家們依舊沒有停止繼續研發的腳步!格列衛在十幾年後出現了一定的耐藥性，百時美施貴寶相繼研製了替代格列衛的達沙替尼片，諾華自己也研製出了替代格列衛的達希納。

　　更多的抗癌新藥還在研製中!可以看到，在我們不知道的角落，科學從未停止腳步!不管多麼困難，多麼痛苦!感謝這些科學家孜孜不倦的研究!感謝科研工作者數十年的堅持!人類與病魔的鬥爭史也是一部科學的奮鬥史，加油吧!全人類!

　　近年來，中國也在大力發展健康產業，在國家「健康中國」的戰略背景下，全球肽含量最高、活性最強、分子量最小的肽木順勢而生，在生產技術、生產原料以及產品功效上，肽木都具備全球領先級的水平，這是肽木眾多科研專家多年來嘔心瀝血，經過無數次失敗實驗換來的成果!目前，肽木產品已經進入量產階段，同時也是為了配合《我不是藥神》電影的上映，肽木將以人體的根基——肽，來幫助人體重返健康!