行研|市場規模超百億美元!核醫學檢查必不可少的放射性藥物!

前言

核醫學已經有百餘年歷史，SPECT和PET也已經是成熟的臨床主要檢查項目之一，但是兩者都需要通過注射放射性藥物，設備才能識別信號計算生成圖像。從1913年Frederick第一次開展了用放射性鐳治療各種疾病的研究，到1951年美國FDA第一次批准了碘化鈉I131用於甲狀腺患者的治療，放射性藥物目前已經是核醫學檢查必不可少的試劑。今天我們就來談一談這種神秘的放射性藥物。

 

一、什麼是放射性藥物

 

放射性藥物（radio pharmaceutical）指含有放射性核素供醫學診斷和治療用的一類特殊藥物，主要指用於機體內進行醫學診斷或治療的含放射性核素標記的化合物或生物製劑。進入人體後，核醫學設備可以通過檢測放射性藥物發出的輻射來檢測無法從人體外部看到的疾病的位置和功能狀態，由於放射性藥物具有的特殊半衰期，藥物根據不同的核素，會在短時間或者一定時間內漸漸「消失」。

 

二、放射性藥物的分類

放射性藥物主要可以分為診斷放射性藥物和治療性放射性藥物。

        

1、診斷放射性藥物

診斷放射性藥物是將放射性藥物與在特定器官中收集的化合物結合，對放射性藥物發射的伽瑪射線進行成像或繪製強度圖表的藥物，可用於診斷疾病和測試組織功能。該測試稱為核醫學測試或放射性藥物測試，根據所用放射性藥物的性質，有SPECT測試和PET測試。診斷用核素藥物是用於獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數，進行疾病診斷的一類核素藥物，也稱為顯像劑或示蹤劑。

診斷用核素藥物中鎝[ 99mTc]及其標記化合物佔80%以上，廣泛用於心、腦、腎、骨、肺、甲狀腺等多種疾患的檢查；此外碘[131I]、鎵[67Ga]、鉈[201Tl]、銦[111In]等放射性核素及其標記物也有較多的應用；隨著PET/CT 顯像儀器的推廣應用，碳[11C]、氮[ 13N]、氧[15O]，尤其以氟[ 18F]等短半衰期正電子放射性核素的應用也逐年增多。

 

2、治療性放射性藥物

治療性放射性藥物是一種用於放射療法的藥物，它使放射性藥物與收集在特定細胞中的化合物結合，並通過從放射性藥物發出的β射線（一種輻射）破壞特定的細胞，例如腫瘤。之所以稱其為放射性藥物內部療法或同位素療法，是因為它是通過進入人體的藥物發出的輻射進行治療的。治療用核素藥物是指在有載體或無載體情況下能夠高度選擇性濃集在病變組織產生局部電離輻射生物效應，從而抑制或破壞病變組織發揮治療作用的一類體內核素藥物。

治療用核素藥物的種類也很多，碘[ 131I]是治療甲狀腺疾病的常用核素藥物；鍶[ 89Sr]、來昔決南釤[ 153Sm]、錸[ 188Re]等核素藥物在骨轉移癌的緩解疼痛，碘[ 131I]和釔[ 90Y]標記單克隆抗體等分子藥物治療於霍奇金淋巴瘤。

 

三、放射性藥物副作用和安全問題

放射性藥物標記的化合物或多肽可用作放射性藥物，但也要考慮這些物質對人體的安全性。由於可以以高靈敏度檢測放射性藥物發出的輻射，因此一項診斷所需的放射性藥物數量非常少。就某種物質的含量而言，許多產品在一次檢查中的使用量少於幾毫克。在此水平上，其含量大大低於具有用作普通藥物作用的物質的含量。所以，放射性藥物的副作用大約為每100,000人1.6至2.5（0.0016至0.0025％）。比起CT和MRI的造影劑的副作用，放射性藥物的副作用可謂微乎其微。

 

此外，放射性藥物的設計需考慮到安全性，例如作為藥物的副作用以及由於使用放射性藥物而引起的輻射損傷。由於我們在太空中的地球上，因此我們一直受到輻射的影響，例如來自太空的「宇宙射線」，來自地球的「自然輻射」以及來自食物和飲料的「微量輻射」，我們身體其實也含有微量的放射性，這主要來自體內所含的40 K（鉀40）。輻射總是存在於自然界中。在輻射下表達對人體影響的單位稱為Sievert（Sv）。從「宇宙射線」，「食物」，「地球」等接收的所有輻射的總和稱為自然放射性，一年中大約為2.4 mSv /年。另一方面，使用「放射性藥物」進行核醫學檢查的量為0.2至8 mSv /次，通常不影響人體。

               

四、放射性藥物的生產和交付

醫用放射性同位素是放射性同位素藥物的原材料，醫用放射性核素主要來自於人工製備，其主要來源包括核反應堆生產、加速器生產、從核燃料後處理廢液中分離提取等，其中核反應堆生產放射性核素是主要途徑。目前核素藥物行業存在原材料供應風險，已經成為行業發展的瓶頸。在一定時期內全球醫用放射性核素生產供應特別是半衰期短的醫用放射性核素的生產供應仍將處於偏緊狀態。

 

由於放射性藥物使用半衰期短的放射性藥物，因此有必要每天在工廠生產它，並確保向醫療機構的穩定供應。還必須有一個足夠的系統來確保輻射處理的安全性。構架這個系統就更多的牽涉到輻射藥物運輸安全的相關協議，這種運送工作人員需要進行輻射的相關知識培訓，車輛也需要進行特殊的防護屏蔽以及加密保護，以防止在運送過程中發生的各種意外而丟失放射性藥物。

 

五、目前放射性藥物的國內外市場情況

目前核素藥物市場全球規模超過百億美金，未來十年複合增速將超過11%。其中診斷類藥物佔比市場約80%，未來增速約5-20%，其主要的驅動力取決於新的99mTc和18F示蹤劑的獲批，國內SPECT、PET等設備滲透率還很低，其快速增長將帶動診斷藥物爆發式增長；治療性藥物佔比約20%，全球市場將進入爆發式增長階段。拜耳治療惡性腫瘤骨轉移的新藥氯化鐳[223]注射液2013年上市銷售是治療性藥物的標誌性事件，其除了能治療骨轉移痛外，能顯著延長患者生存時間，其高額的治療費用讓其較為容易的成為重磅炸彈，從而帶動企業爭相湧入放射性藥物市場反孕產業發展。

              

歐盟破例批准了ITM集團的EndolucinBeta™—鑥[177]的裸藥上市，用來標記多肽或者單抗藥物實際上是意在加速鑥[177]標記藥物儘快上市，用於惡性腫瘤的治療。目前國內核素市場還不夠開放，處於半壟斷的狀態。優秀公司的利潤率可達40%以上，未來5年行業規模將超過百億元，將為行業帶來30-50億元的利潤，並且將被極少數公司佔據，預計國內市場總額2020年可以達到100億元。

根據弗若斯特沙利文提供的研究報告，2017年全球放射性藥物市場規模為48億美元，增速7%，其中美國佔38%。2012年中國人均放射性藥品消費是1.8元/人，而同期的美國人均放射性藥品消費為37.2元/人，到2016年中國人均放射性藥品達到2.8元/人，同期美國人均放射性藥品消費為51.9元/人，預計2026年中國中國人均放射性藥品達到5.6元/人。中國2018年放射性藥物為40億元（6.5億美元），增速20%，預計2028年銷售額將超過200億元。

              

我國所需的醫用放射性核素除鈷[ 60Co]外大多來自於進口，核素藥物生產企業大都存在醫用放射性核素的供應風險。在同位素製備技術方面，我國在主要醫用放射性同位素Mo99製備技術上比國外落後，除了Co60和F18，幾乎所有國內使用的放射性同位素全部依靠進口，這成為了我國放射性藥物製備及核醫學發展的行業瓶頸。目前世界許多國家都在研究替代傳統反應堆的新方法以解決醫用放射性核素的供應問題。

              

我國也曾建設三座可用於生產放射性核素的反應堆，但其分屬於不同的國有科研單位，各自承擔國家的科研任務，放射性核素生產只是輔助任務，難以滿足國內需求，國內企業成都雲克藥業也依託核動力研究院推進醫用同位素生產堆MIPR及採用MIPR生產醫用放射性核素項目。

根據中國同輻股份有限公司披露的招股書，近年來，生產放射性同位素藥品/試劑需要的放射性同位素原材料，除鈷60 氟18外，鉬鎝99、碘131、鍶89等價格均出現上漲，尤其是受國外部分反應堆退役的影響，而下遊藥品製備需求增加，鉬鎝99和鍶89、碘131、碘125價格出現了較大增長。

 

六、放射性藥物代表廠商

國際上目前有多個新的治療性和診斷性核素藥物陸續獲批上市或在研。治療性核藥屬於腫瘤靶向藥的一個分支，全球已經上市的重磅品種包括Xofigo（鐳-223、拜耳26億美元收購，13年上市，17年收入超4億歐元，峰值10億美元級別）、 Lutathera（鑥-177，諾華39億美元收購，18年上市，峰值10億美元級別）。

其中Xofigo年銷售額已經突破4億歐元，預計銷售峰值有望突破10億美元，打開了全球核素藥物市場空間的天花板。診斷性藥物中除了傳統的99mTc、 18F標價藥物外，也出現了68Ga、89Zr標價藥物等新品種。形成對現有檢查手段的良好補充。

             

國外

1、比利時IBA公司

成立於1986年，在設計和製造SPECT和PET回旋加速器以及用於製造用於核醫學診斷程序（分子成像）的放射性藥物的化學系統方面處於世界領先地位。IBA還為放射性同位素生產提供最廣泛的技術。並且他們能夠為醫院在設立回旋加速器的同時安裝合成熱室以幫助更好的標記放射性藥物。

              

2、日本 medi+physica （NMP）

日本NMP前身是在1973日本住友化學和美國MPI合併的公司，目前佔日本70%以上的市場率，擁有PET和SPECT多种放射性藥物。

              

國內

1、中國同輻

中國同輻股份有限公司是中國核工業集團有限公司控股子公司，  中國同輻股份有限公司是我國集研發、生產、銷售、服務於一體的核技術應用龍頭企業，業務領域涵蓋核醫療健康和輻照應用兩大產業方向，包括放射性藥物、醫學診斷、核醫療裝備、放射源、輻照應用、核素製造、進出口貿易七個業務單元。公司是我國最大、品種最全的放射性藥物供應商，是世界第三大鈷源供應商。僅2017年鎝標記藥物出廠價收入就達1.06億元

              

2019年11月18日，中國同輻宣布與德國生物技術及放射性藥物集團ITM籤署技術許可協議，將在中國生產 68Ge-68Ga發生器和無載體Lu-177，並加入其全球供應網絡，成為繼澳大利亞、南非和美國之後ITM第四個供應合作夥伴。這意味著中國同輻將實現上述產品在中國規模生產，有效確保未來中國癌症患者的診斷和治療使用需求。

 

2、東誠藥業

收購雲克藥業後加入放射性藥物，並且先後收購了GMS中國，安迪科等。雲克注射液是成都雲克藥業的核心產品，也是少數幾個國產核素藥物之一，是雲克藥業的獨家創新品種。雲克注射液首先被用於類風溼性關節炎臨床治療，經過多年的臨床證據積累，雲克注射液療的適應症也推廣到了骨質疏鬆、股骨頭壞死、骨關節炎、強直性脊柱炎、甲亢突眼、腫瘤骨轉移等。GMS現有產品包括鎝[99mTc]標記顯像藥物、尿素[14C]膠囊 、碘[125I]密封籽源三大類產品。

        

東誠公司目前正在著手進行子公司核醫藥研發資源整合，整合完畢後公司將擁有國內首屈一指核醫藥研發平臺和團隊。海外核素藥物，特別是短半衰期核素藥物如果想打入中國市場，必須藉助國內核藥房網絡（東誠或同福）進行生產和銷售，例如重磅品種鐳-223、鑥-177。因此公司未來可以通過自主創新、仿製、licence-in等方式來持續獲得新品種，為業績持續增長提供保障。

 

七、放射性藥物國內外的差距

1、國內管理較為嚴格

 

因為是放射性核素，帶有放射性，所以國家相關法律規定十分嚴格，不是所有核素都可以使用。目前正電子PET的唯一官方可以使用的藥物為氟18脫氧葡萄糖，18F-FDG。其他的類似於68Ga-奧曲肽等，都還屬於臨床試驗中。更不用提那些可以用於治療的核素類似於90Y 和177Lu 這兩種在歐洲已經長時間被使用治療於復發淋巴瘤，以及轉移性前列腺癌。

因為治療的核素需要的輻射劑量比起通常的PET診斷用藥更大，所以監管需要更加的嚴厲。如2017年3月，國務院最新修訂了《放射性藥品管理辦法》，明確了放射性藥物從研發到銷售階段的生產經營受到國務院的直接的監管，高強度和高密度的監管及許可證的要求使得中國放射性藥物行業規範性大大提升，促進了行業的健康發展。

 

2、目前放藥的生產基本都靠進口

 

之前也已經提到，除99Tc的鉬鎝發生器以外，所有的都需要進口，所以這也很大程度限制了國內的研究利用，特別是原料生產的斷貨，每年都有1-2次的發生，這種生產不穩定，會造成供應的風險。國內生產技術目前也依賴於國外，由於大型核反應堆和回旋加速器的使用目前國內還不夠成熟。

而且在行政審批程序上，上面也提到了「放射性藥物」生產企業需經國務院國防科技工業主管部門審查同意，國務院藥品監督管理部門審核批准後，由相應省級藥品監督管理部門發給《放射性藥品生產企業許可證》。

此外，經營「放射性藥物」的企業也要經國務院藥品監督管理部門審核，且國務院國防科技工業主管部門批准後，方能獲得《放射性藥品經營企業許可證》。無論是生產還是經營企業，許可證的有效期限只有5年，期滿前必須重新提出申請。所以其實事實上，這個放射性藥物的並沒有完全的市場化，基本都是國家相關制定的企業來進行研究和製造。

 

3、放藥的配送是制約放藥公司發展的一個關鍵因素

 

由於放射性藥物的半衰期較短，必須依靠醫療機構以及研究中心及時進行生產和配送。所以需要根據醫院配置的核醫學科室情況以及整個地區的核醫學中心的數目來合理的設置藥物的生產中心，比如日本的NMP通過合理的布局，佔據了日本的70%放射性藥物市場。

而目前國內的PET中心大多集中在一二線城市，醫院之間的距離十分緊湊，方便配送。但是從長遠的來看，我國和核醫學的發展迅速，如何將放射性藥物能送到偏遠地區的醫院，將成為放射性藥物公司必須考慮和布局的一個主要關鍵因素。

結語

 

目前國內還是主要由放射性診斷藥物為主，但是隨著外國更多的治療性藥物的越來越成熟，國內市場也將由診斷漸漸的轉向治療藥物而達到一個平衡的狀態。國內放藥市場主要由中國同輻和東誠藥業壟斷。我國由於放射性藥物起步較晚，專業人員稀缺。國內核醫學設備市場的不斷擴擴增，勢必會帶動放射性藥物的發展。

作者 顧文超 |  編輯 楊柳榮  |  排版 Elsa